卵巢交界性肿瘤保留生育功能手术的疗效评价

赵懿宁 李依桐 郑 伟 张 新

1.辽宁中医药大学(辽宁 沈阳 110032)；2.中国医科大学肿瘤医院(辽宁 沈阳 110042)

卵巢交界性肿瘤(Borderline ovarian tumors,BOTs)，最初由Taylor定义为介于良、恶性之间的原发性上皮性卵巢肿瘤，1961年，国际妇产科联盟(FIGO)将其纳入卵巢肿瘤分类[1]。目前，BOTs发病率(1.8～4.8)/10万人，占全部卵巢上皮性肿瘤的15%～20%，预后较好,5年生存率超过90%[2-4]。近年来，BOTs发病患者中，20～40岁患者占50%[5]，伴随国内二胎政策开放，渴望生育的患者增加。对于有生育需求的BOTs患者应行保留生育功能手术(Fertility sparing surgery,FSS)，无生育需求或围绝经期的BOTs患者，应行根治性手术(Radical surgery,RS)包括双侧附件切除和子宫切除[6]，具有术中肿瘤破裂、浸润性种植等高危因素患者，术后应给予化疗[7]。对于年轻患者，如何选取手术方式可能影响肿瘤患者的预后生存结局。本文拟探讨BOTs患者行保留生育功能治疗的安全性及妊娠结局。

1 资料与方法

1.1基本临床资料 收集2008年1月～ 2020年1月在辽宁省肿瘤医院就诊的BOTs患者144例，收集其临床病历资料，包括患者年龄、手术方式、临床分期、高危因素、是否术后化疗、是否复发等，随访其出院后复发、生存及妊娠情况。纳入标准：①临床资料完整；②无合并其他肿瘤；③根据2018年FIGO的卵巢癌分期系统[8]，临床分期为I-IV期。

根据患者年龄、有无生育需求及术中冰冻快速病理结果综合评估：对有生育需求或要求保守治疗者行FSS(单侧/双侧卵巢病损切除术、单侧附件除术、单侧附件+对侧卵巢病损切除术)；无生育需求者行RS(双侧附件切除或全子宫+双侧附件切除术)，部分患者术中切除网膜和(或)阑尾。

FSS组患者年龄1584岁，中位年龄33岁；RS组为23～79岁，中位年龄51岁，两组比较有统计学差异(P<0.05)。FSS组患者临床分期较早，包括I期、II期患者；RS组包括I-IV期患者。

对具有高危因素(肿瘤包膜破裂、浸润性种植、腹水肿瘤细胞阳性)、临床分期较晚患者术后给予3～6疗程化疗。FSS组术后化疗7例：紫杉醇+卡铂5例，环磷酰胺+顺铂2例；RS组术后化疗14例：紫杉醇+铂类9例，多西他赛+铂类4例，环磷酰胺+顺铂1例。

1.2结果分析 采用电话及门诊相结合的方式，记录患者出院后恢复状况及妊娠情况。随访自患者出院后截止到2020年11月，随访时间10～147个月。FSS组64例,失访6例，行病损切除者失访1例，行单侧附件切除者失访5例。RS组80例，共失访4例均为全子宫+双侧附件切除患者，肿瘤相关死亡2例。通过妇科检查、血清肿瘤标志物、全腹CT或彩超评价肿瘤情况。

1.3统计学方法 统计学分析采用SPSS 20.0软件。计数资料使用例数或百分数表示，比较用χ2检验或Fisher确切概率法。利用Kaplan-Meier法进行生存分析，使用COX回归模型分析生存影响因素，以P<0.05为统计学有意义。

2 结果

2.1生存结局

2.1.1 保留生育手术和根治术后复发情况 FSS组复发8例(术后1年复发4例,术后2年复发3例,术后6年复发1例);RS组复发2例(术后2年复发转移1例,术后6年复发转移1例)。FSS组复发率13.79%高于RS组2.63%,比较有统计学意义(P=0.015)。

2.1.2 保留生育手术不同术式术后复发情况 FSS组患者，卵巢病损切除11例，复发4例，复发率36.36%；单侧附件切除37例，复发3例，复发率8.11%；单侧附件+对侧卵巢病损切除10例，复发1例，复发率10%；卵巢病损切除(包括单侧和双侧)复发率36.36%高于单侧附件切除的8.11%、单侧附件+对侧卵巢病损切除复发率10%，比较没有统计学差异(P=0.052)。见表1。

表1 保留生育功能不同术式术后复发率、妊娠率比较

2.1.3 保留生育手术和根治手术术后生存情况 Kaplan-Meier法分析生存情况,FSS组3年、5年、10年生存率均为100%，中位DFS为40个月，无死亡病例。RS组3年、5年、10年生存率为97.44%、97.96%、97.33%，中位DFS为45.5个月，死亡2例，均为肿瘤复发(1例3年内死亡,1例7年内死亡)。FSS组和RS组生存率没有统计学差异(P=0.190)。见图1。

2.1.4 保留生育手术和根治术的生存影响因素 共随访144例患者，删失10例失访患者，进行生存影响因素分析。对患者的不同手术方式、年龄、临床分期、高危因素、是否术后化疗、是否复发进行单因素分析，发现临床分期、高危因素、是否术后化疗、是否复发与患者生存相关，见表2。对有意义者进行COX多因素分析，由模型系数的 Omnibus 检验的P=0.005，可知Cox回归模型有效。COX回归多因素风险模型中，手术方式、年龄、是否化疗、是否复发的P>0.05，即本组数据中手术方式、年龄、是否化疗、是否复发对患者生存无影响，见表3。

图1 FSS组和RS组的生存分析

2.3生育情况 FSS组患者，保留生育术后1年共3例妊娠(1例流产)，妊娠率5.17%；2年共5例妊娠，妊娠率8.62%；3年共6例妊娠，妊娠率10.34%。不同术式间妊娠率比较均无统计学差异(P=0.451)见表1。

表2 COX单因素生存分析Log Rank结果

2.4化疗情况 FSS组具有高危因素的7例患者术后行化疗，复发3例；RS组具有高危因素或分期较晚有14例术后行化疗，复发2例，两组比较无统计学差异(P=0.268)。

表3 COX回归生存风险因素模型

3 讨论

BOTs患者中育龄女性居多。有研究显示，15～55岁BOTs发病患者中，20～40岁患者占50%。35岁以下BOTs患者比例超过40%，40岁以下比例超过50%[9]。FSS组病例中，由于年轻患者较多，中位年龄33(15～84)岁,小于40岁患者有56例,占38.89%。对于年轻有生育需求的患者，生育功能的保留非常重要。根据2019年卵巢癌NCCN指南[10]，可以行FSS但有增加复发的风险，针对病灶情况，可进行病灶切除或附件切除等术式。有报道[11-12]，行FSS减少BOTs患者的DFS，对于单侧BOTs患者，行单侧附件切除的预后及妊娠率相对较好，对于双侧BOTs患者术后复发时间较短。本研究显示，FSS组患者复发率13.79%高于RS组2.63%，FSS组中位DFS为40个月低于RS组的45.5个月，卵巢病损切除(包含单侧和双侧)的复发率高于单侧附件切除、单侧附件切除+对侧卵巢肿瘤切除，因此建议在能保证生育功能的同时做附件切除可减少复发。瑞典一项277例诊断为BOTs的前瞻性研究中[13],行FSS患者213例，行RS患者64例，两组5年总生存率接近，分别为98%和100%。Rachel等[14]的研究中，治疗时保留子宫、卵巢的早期BOTs患者20年总生存率较未保留子宫的患者高，分别为95.8%和87.6%。本研究中，FSS组3、5、10年生存率均为100%，RS组3年、5年、10年生存率为97.44%、97.96%、97.33%，两组总生存率无统计学差异(P=0.190)。因为大部分BOTs患者复发仍为BOTs,经过后续补充手术治疗，也能达到很好的治疗效果，对患者总生存率无影响。因此，对有生育需求BOTs患者首次治疗行FSS是可行的。

Frega等[15]的研究中22例患者行FSS，有16例有生育要求，实际妊娠11例，妊娠率为68.7%。另一项研究[16]，55例行FSS的患者中，28例想要妊娠,实际妊娠13例，妊娠率为46.43%。本研究行FSS的患者中，妊娠人数较少，共6例，人工流产1例，考虑跟患者生育意愿有关。本组患者术后妊娠率1年为5.17%、2年为8.62%、3年为10.34%。妊娠率随着术后时间延长而增加，考虑其生育功能可能会因手术受到暂时抑制[17]。综合患者治疗后恢复情况及复发风险，在完成生育后，根据BOTs的组织类型、临床分期、保守治疗手术方式再决定是否补充分期手术。

关于BOTs术后是否化疗现仍存争议，NCCN指南中，对浸润性种植BOTs患者推荐术后化疗。国内专家认为,具有高危因素(包括肿瘤破裂、分期晚、腹腔冲洗液细胞学检查阳性等)术后可进行辅助化疗。有研究报道，BOTs术后化疗可一定程度延长生存期。本研究中进行化疗的均为具有高危因素的患者：其中FSS组有7例，化疗后3例复发，均生存；RS组有14例，化疗后2例复发，均死于肿瘤复发，其中1例为IV期患者，另1例为腹腔冲洗液肿瘤细胞阳性患者。COX回归分析显示是否化疗对预后没有影响。但关于化疗在BOTs中的作用尚需前瞻随机对照性研究来证实。

总之，BOTs患者行FSS有复发的风险，但不影响患者生存结局，可以满足患者生育需求及提升生活质量，是可行的；妊娠率随着FSS术后时间延长而增加，完成生育后可个体化行分期手术，以规避复发风险。