复方氨林巴比妥注射液致重症大疱性表皮坏死松解型药疹1 例

王琴

淄博市第四人民医院，山东 淄博 255067

大疱性表皮松解型药疹（drug-induced bullosa epidermolysis，TEN）是一种与药物治疗有关的表皮松解性皮肤病,是一种罕见但危及生命的皮肤病［1］，本病即药物引起的中毒性表皮坏死症，是药疹中最严重的一型，该病发病急，发展迅速，受损面积大，易伴有多系统损害，皮疹初起于面、颈部、胸部，呈深红色、暗红色及略带铁灰色斑，很快融合成片，发展至全身。斑上发生大小不等的松弛性水疱及表皮松解，死亡率高。

1 临床资料

1.1 病例

男，64 岁，2020 年6 月28 日因“发现左颈部肿物2 月，放疗中”入院，入院诊断：食管癌；下咽癌（cT3N2MX）；双侧颈部淋巴结转移紫杉醇脂质体+顺铂化疗2 周期后。

入院放疗20 次后于7 月18 日因出现面颈部皮肤反应，开始为干性脱皮，后出现湿性脱皮，暂停放疗，局部行湿润烫伤膏及百多邦等处理，好转。无过敏史。

患者于7 月22 日、7 月24 日、7 月27 日分别肌注复方氨林巴比妥注射液（山东新华制药股份有限公司，国药准字H37023824，规格：2 mL）2 mL。7 月23 日颈部放射区出现大小不等疱疹，后全身多处出现疱疹，疱疹破溃后有脱皮现象，胸及后背皮疹、水泡明显，伴瘙痒。扩散至头面部、手、足、会阴及全身皮肤。此前用药医嘱均在10 d 以上，未发现药品不良反应，停用可能的致敏药物。予以抗过敏、抗病毒等药物治疗，疗效不佳。皮肤科会诊首先考虑复方氨林巴比妥注射液过敏所致皮疹。上报药品不良反应报告表，临床药师进行关联性评价为很可能，转ICU 继续治疗。

7 月28 日患者颈部及前胸、后背皮肤多发皮疹、水泡，颈部部分皮肤破裂，伴皮肤发黑、脱皮，触之疼痛，头面部、手、足、四肢、会阴等全身皮肤见散在斑片状皮肤发红，伴瘙痒，口唇部见红色血痂，偶发热，无声音嘶哑及呼吸困难,无咳嗽、咳痰，抗过敏、应用激素及免疫球蛋白等治疗，病情进展迅速。

8 月5 日患者病情危重，全身皮肤剥脱状，感染风险极高，可见渗出液，散在水泡处疼痛明显，增加止痛药物用量。目前诊断为重症大疱性表皮坏死松解型药疹。患者神志清，精神差，有时咳嗽，咳少许黄痰，夜眠差，进食部分流质食物。患者各项实验室指标见表1。

表1 患者危重状态的实验室指标

行血浆置换治疗3 d（8 月6 日～8 日），自8 月7 日开始皮肤渗出明显减少至无渗出，患者自觉症状明显减轻，病人皮肤愈合面积逐渐增加。至9 月8 日，全身皮肤干燥，愈合良好，散在色素沉着较前明显减轻，结痂处干燥无分泌物，无皮肤感染。

1.2 不良反应发生后治疗方案

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（天津金耀药业有限公司，国药准字H20133234，规格：40 mg）80 mg/d，根据病情好转情况及时下调用量。静注人免疫球蛋白（华兰生物工程重庆有限公司，国药准字S20113011，规格2.5 g∶50 mL）25 g/d，连用5 d（7 月30 日～8 月3 日），皮肤情况未见好转。

支持疗法：增强营养、补充维生素等，根据化验指标输注人血白蛋白10 g/d，连用12 d 至8 月8 日。

预防感染，多次留取创面分泌物做细菌培养及药敏，8 月1 日化验室报告病人分泌物及穿刺液培养提示棒状杆菌生长，血培养未见细菌生长，病人皮肤未见明显感染迹象，不排除污染菌，继续做好病人皮肤护理。先后预防应用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，国药准字H20020597，规格：1.5 g）3 g/次，2 次/d（7 月28 日～31 日），注射用万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20033366，规格：500 mg）1 g/次，2 次/d（7月31 日～8 月5 日），病人胆碱酯酶进行性下降，加保肝药物治疗，停用万古霉素，改用利奈唑胺0.6 g/次，2 次/d（8 月5 日～17 日）和美罗培南1 g/次，3次/d（8 月6 日～9 月15 日）联合抗感染治疗，创面高锰酸钾溶液1∶8 000 进行皮肤消毒，康复新液外用，继续做好房间消毒，加强皮肤护理，未出现感染状况。

血浆置换治疗：血浆置换治疗在重症大疱性表皮坏死松解型药疹的治疗中效果明显。见表2。

表2 血浆置换治疗的方法与效果

2 结果

予重组人粒细胞刺激因子注射液（科兴生物制药股份有限公司，国药准字S20010016，规格：150 μg）300 μg/d（7 月28 日～8 月3 日），血液指标上升明显，高敏C-反应蛋白及中性粒细胞比率从入院一直高于正常值，在不良反应进展的过程中高敏C-反应蛋白处于持续升高状态，最高值295.1（8月7 日）；降钙素原 0.198 ↑（7 月27 日）。淋巴细胞比率0.05 ↓，淋巴细胞数0.2×109/L ↓，红细胞 3.72×1012/L ↓，血红蛋白 117 g/L ↓，红细胞比容 0.35 ↓，与用药前比较7 月27 日均有降低。嗜酸细胞入院即为0 ↓。而血浆置换治疗效果参见表2，治疗后部分化验指标变化情况见表3。

表3 药疹治疗后化验指标的变化

3 讨论

氨基比林与安替比林同属于吡唑酮类解热镇痛药，有资料记载，1934 年美国有1 981 人、欧洲大约有200 人死于该药有关的疾病，其引起的严重不良反应在我国也屡见报道。此两种药物对造血系统有不良影响，氨基比林在少数过敏患者可引起粒细胞缺乏症，有致命危险。安替比林也是因易发生皮疹、发绀、消化不良、失眠、虚脱等。现单方制剂已淘汰［1］。解热镇痛药与巴比妥联用有协同和增效作用，但也增加中枢神经系统抑制的副作用。

复方氨林巴比妥液引起的不良反应涉及8 个系统14 种不良反应，主要包括粒细胞减少、溶血性贫血、胃肠道出血、惊厥、皮疹、渗出性红斑、大疱性表皮松解型药疹、过敏性紫癜、过敏性休克、过敏样反应、死亡等,与布洛芬和对乙酰氨基酚相比，复方氨林巴比妥报道的严重不良反应较多［2-3］，对于儿童用药，布洛芬的退热效果更好、使用方便，不良反应发生率更低［4］。

本例从发生（7 月23 日）至患者皮肤痊愈（9月8 日）,长达45 d，患者病情快速进展，累及全身皮肤，第13 天达危重状态，经过多方会诊并积极治疗，患者未出现感染的重症大疱性表皮坏死松解型药疹，尚属罕见。复方氨林巴比妥注射液对血液系统的影响不止包括粒细胞减少，单核细胞、血小板、白细胞均有较明显的下降。对肝功能也有影响。重症TEN 尽早确诊，采用血浆置换治疗效果好，皮肤恢复快，值得临床推广。血浆置换是一种常用的血液净化方法，通过分离血浆清除血液中的致病因子来阻止疾病的发生或发展，如免疫球蛋白、免疫复合物及脂蛋白等。本法目前已经被证明治疗多种疾病有效，尤其是循环抗体参与致病的疾病［5-7］。血浆置换治疗可以缩短病程，缩短患者ICU 治疗时间，减轻痛苦，减轻经济负担。

Yang 等［8］和Chen 等［9］对于TEN 的回顾性研究表明及时应用足够剂量的糖皮质激素，并且联合静脉注射用人免疫球蛋白治疗好于单用糖皮质激素治疗。联合应用有助于糖皮质激素的快速减量，减少其不良反应，降低了本病的死亡率［10］。在本例患者的联合应用治疗中效果不明显。ADR 发生后第一时间采用激素冲击疗法，及时控制患者病情的进展，有利于缩短病程［11］。

TEN 是皮肤病中最严重的一种类型，累及体表30%以上的面积，其发病机制目前有药物过敏“抗原学说”，认为药物到达肝脏后产生具有高度活性的毒素代谢物，与表皮细胞表面蛋白共价结合形成“抗原”，使CD8+细胞进入表皮，迅速导致角质形成、细胞凋亡，出现典型的临床表现［12］。血浆置换的过程是减轻病理损害、达到清除致病物质的目的，利于疾病的控制及好转。因此推断，血浆置换治疗可较其他治疗方案缩短病程。