起搏器联合伊布利特治疗儿童慢-快综合征1例并文献复习

周挥茗，李运泉，巴宏军，李轩狄，王慧深，覃有振

(中山大学附属第一医院，广东广州 510080)

伊布利特是一种用于转复房性快速性心律失常的Ⅲ类抗心律失常药物，清除半衰期约6 h。伊布利特目前主要用于成人，用于儿童的报道极少。我国暂无伊布利特应用于儿童房性快速性心律失常复律治疗的相关临床报道。本研究结合我院1例病态窦房结综合征合并房性快速性心律失常(即慢-快综合征)的儿童病例在置入双腔永久起搏器基础上给予伊布利特治疗的经验进行总结并文献复习，探讨伊布利特在儿童治疗中的有效性和安全性。

1 病例资料

患儿，男，13岁，已确诊“病态窦房结综合征、心房扑动”12年。12年前(2007年7月29日)当地儿童医院动态心电图：心房扑动伴Ⅱ度Ⅰ型房室传导阻滞，交界性心律及阵发性交界性心动过速，不纯性心房扑动伴室内差异性传导蝉联现象，不纯性心房扑动伴阿斯曼现象，偶见窦性停博及交界性逸博、室性逸博。曾于6岁时出现阿-斯综合征发作1次。病程中予阿托品、异丙肾上腺素、糖皮质激素及地高辛调整心功能、护心等治疗后病情有好转。现因“2 d前出现晕厥”于2017年10月到我院就诊。患儿母亲有室性早搏病史。查体：血压119/58 mm Hg，心率(HR)55次/分，心律不齐，心音有力，各瓣膜区未闻及杂音，足背动脉搏动正常。辅助检查：血浆脑钠肽前体112.3 pg/mL。心电图(图1A)：显著窦性心动过缓，HR(40±5)次/分、窦性停搏、交界性逸博心律(QT-c 393 ms)及心房扑动(房性心率与室性心率比值为2∶1～4∶1)。24小时动态心电图：心房扑动(2∶1～4∶1)，窦性心动过缓，窦性停博，长RR>2 s，共4 152次，最长RR间期为6.12 s。胸片示心影增大。

2 治疗及转归

2017年12月22日，患儿在局部麻醉下行双腔永久起搏器(Medtronic ADAPTA®L ADDRL1)置入术，设置为房室顺序起搏模式，即DDD模式，起搏HR 60～100次/分，手术过程顺利。术后当天HR 70～90次/分。复查心电图(图1B)：房内折返性心动过速，房室率呈2∶1至3∶1传导，QT-c：526 ms，较前延长。经与家属充分沟通并签署超说明书用药同意书后，予伊布利特转律试验，术中予心电监护(图2)：先予0.5 mg伊布利特缓慢(10 min)静脉推注，推注过程中，心房率逐渐降低。推注结束患儿休息30 min后，继续予0.1 mg伊布利特静脉推注，心率降至60次/分，1 h后心电图示：房室率呈 1∶1传导(图1C)，QT-c延长至550 ms。伊布利特治疗后持续予强心、利尿、营养心肌等支持治疗。1个月后，(图1D)HR 90次/分，房室率呈2∶1传导，QT-c 440 ms，较前缩短。3个月后，(图1E)HR 70次/分，房室率呈 3∶1传导，QT-c 389 ms。近3年来，患儿定期门诊随诊，无头晕、晕厥等不适发生，复查心电图示恢复窦性心律(图1F)，HR 67次/分，QT-c 374 ms。

图1 患儿治疗不同时段心电图

注：A.伊布利特静脉推注0.1 mg时，HR 110次/分；B.伊布利特静脉推注0.2 mg时，HR 105次/分；C.伊布利特静脉推注0.3 mg时，HR 87次/分；D.伊布利特静脉推注0.4 mg时，HR 76次/分；E.伊布利特静脉推注0.5 mg时，HR 60次/分；F.伊布利特静脉推注1.0 mg时，HR 60次/分；G.伊布利特推注后30 min，HR 60次/分；H.伊布利特推注后3 h，HR 60次/分

3 讨论

病态窦房结综合征主要发生于老年人，平均发病年龄为68岁[1]，儿童中十分罕见[2]。炎症、缺血、坏死、纤维化、退行性病变均可导致窦房结起搏细胞数量减少，当减少至正常10%以下时，可出现窦房结起搏功能异常[3]。心肌炎、心肌病、先天性心脏病、先天性窦房结病、先天性Q-T间期延长综合征等均可诱发儿童出现病态窦房结综合征[4]。病态窦房结综合征的形成原因是窦房结功能障碍。目前认为，窦房结组织病变后纤维化是引起窦房结功能障碍的主要原因。窦房结组织区域纤维化是不可逆的，且纤维化程度越高，发生窦房结功能障碍的可能性越大。窦房结功能障碍后，其心房组织的心肌膜电位降低，除极的速度或幅度降低，冲动的传导减慢引起单向阻滞[5]。此时，患儿会出现窦性心动过缓、窦性停博等表现，可导致晕厥，甚至发生心源性猝死。因此，病态窦房结综合征需要及时处理。

目前，置入永久型心脏起搏器是治疗病态窦房结综合征的首选方案。起搏器的置入可纠正缓慢性心律失常。窦房结局部电流改变可引起相邻部位电活动的不一致，从而形成结构或功能上的折返环路[6]。有研究表明，部分儿童病态窦房结综合征患者可交替出现窦性心动过缓、窦性停博或窦性传导阻滞等缓慢性心律失常，及室上性心动过速、房扑或房颤等快速性心律失常，即慢-快综合征[3]。本病例为典型的慢-快综合征儿童患者。目前，对成人慢-快综合征患者而言，治疗首选是置入永久起搏器后再行药物复律，药物复律无效时行射频消融术。国内外尚无治疗慢-快型儿童病态窦房结综合征经验的相关文献报道。因此，我院对于该例慢-快综合征患儿的治疗，可借鉴成人治疗经验。按照该治疗思路，对患儿行双腔永久起搏器置入术(DDD起搏模式)，此时心房率明显快于上限心率(100次/分)，心室率86次/分，房室率呈2∶1至3∶1传导，提示有房内折返性心动过速。伊布利特的作用原理是延长动作电位时间及延长心肌细胞的有效不应期，伊布利特对房性快速性心律失常的转复率显著高于普鲁卡因酰胺和胺碘酮[7]。主要推荐用于90 d内发生的持续性快速性心律失常的转复治疗，疗效确切[8]。至今，有少数研究者将伊布利特开始应用于长期(病程>1年)持续性的房性快速性心律失常的复律治疗。Sun X R等[9]研究认为，伊布利特0.25 mg对成人长期持续性的心房颤动有部分抑制作用。目前仍缺乏儿童相关研究。Hoyer A W等[10]回顾性分析19例曾使用伊布利特治疗儿童房性快速性心律失常的病例后认为，在严密的心电监护下，伊布利特是儿童房性快速性心律失常复律的一种有效、安全的药物，且对儿童和成人的治疗成功率可能没有差异。Murray K T[11]认为伊布利特转复成人房扑的成功率为30%～50%，转复时间为3～70(19±15)min。可以推测，伊布利特在儿童房性快速性心律失常亦有较高的转复作用。因此我们尝试在起搏器纠正窦性心动过缓后给予伊布利特转复房内折返性心动过速。静脉推注伊布利特后，该患儿房内折返性心动过速消失，心房、心室节律由起搏器主导。该患儿房性快速性心律失常消失原因可能有：(1)伊布利特复律成功，但因窦房结起搏功能障碍，表现出起搏器心律；(2)伊布利特只是临时抑制异常心房起搏，药效消退后，异常心房起搏再次出现。

治疗1个月后，患儿HR升至90次/分，房室率呈 2∶1传导，即房内折返性心动过速复现。可能提示：(1)伊布利特并未复律成功，需要再次复律；(2)该房性快速性心律失常消失只是暂时性异常心房起搏受抑制的表现。那能否利用伊布利特抑制异常心房起搏的作用进行有效治疗呢？虽然，目前已有伊布利特复律的推荐剂量[12]，但是暂时无针对长期持续性房性快速性心律失常维持治疗的推荐剂量或血药浓度范围。提示若要推广伊布利特的适应证，使其也能应用于长期持续性房性快速性心律失常的复律或维持抑制作用，需推行临床血药浓度监测，并观察、总结群体中异常心房起搏受抑制时的伊布利特血药浓度，从而给出临床应用伊布利特治疗慢性病程的房性快速性心律失常的临床指导方案。本例患儿出院后继续门诊随诊，门诊加用地高辛减缓室上性心动过速、调整心功能，2年后复查心电图提示恢复窦性心律。

另外，伊布利特作为抗心律失常药，有诱发阻滞性心律失常可能，禁忌证包括窦房结异常(缓慢心率)、QT-c间期延长[13]。但在置入双腔永久型心脏起搏器(DDD起搏模式)的情况下，可较大程度预防尖端扭转型室性心动过速的发生[12]。因此，此时选用伊布利特作为该患儿的复律尝试药物是可接受的。在本案例中，患儿安置永久起搏器后，QT-c间期出现明显延长(526 ms)。伊布利特复律房扑后，QT-c间期进一步延长(550 ms)，这可能增加患儿发生尖端扭转性室速的概率。因此，在利用伊布利特转复房扑的同时，应密切监测QT-c间期[14]。伊布利特不良反应发生率较高[15]与其中毒时血药浓度不明确息息相关。因此，如能在使用伊布利特过程中常规监测血药浓度，可明显提高安全性。幸运的是，在持续营养心肌等支持治疗下，该患儿3个月后QT-c间期恢复至正常范围，从而避免了发生尖端扭转性室速等恶性心律失常的风险。Patsilinakos S等[15]研究发现，补充硫酸镁可预防QT-c间期延长的出现，提示伊布利特治疗后长期营养心肌、调整心功能、硫酸镁等支持治疗可能有助于QT-c间期延长的逆转。

双腔永久起搏器(DDD起搏模式)是治疗儿童病态窦房结综合征的有效手段，伊布利特对儿童慢-快综合征的快速性心律失常有短期治疗作用。血药浓度监测是提升临床应用伊布利特治疗慢性病程的房性快速性心律失常有效性和安全性的重要手段。伊布利特治疗后长期随访，调整心功能、营养心肌等支持治疗是非常重要的。