噻吗洛尔与卡替洛尔联合他克莫司治疗面部毛细血管扩张及缓解皮肤敏感状态的疗效观察

李艳飞，李睿亚，孙宏勇，齐宝鹏

（内蒙古自治区人民医院，内蒙古 呼和浩特 010010）

面部激素依赖性皮炎（facial corticosteroid addic‐tive dermatitis，FCAD）是由于面部长期、频繁甚至滥用糖皮质激素外用制剂引起的一种皮肤疾病，突出的临床表现为皮肤红斑（skin redness）、丘疹、脱屑、结痂和毛细血管扩张等，因肤屏障功能受损，通常伴有面部皮肤灼烧，紧绷感和敏感性增加。本研究通过外用β-肾上腺素能受体阻滞剂联合0.1%他克莫司软膏，发现在治疗炎症性红斑的同时，具有良好的收缩毛细血管扩张的作用，并在一定程度上缓解了皮肤敏感状态，现将治疗情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年3—6 月本院皮肤科门诊收治的15 例FCAD 患者作为研究对象，根据患者左、右侧面颊使用药物的不同分为TMEDs 组和CEDs 组，患者均为女性，年龄21～43岁。

纳入标准：患者对本研究知情同意并签署知情同意书；符合2009年中国医师协会皮肤科分会美容专业组制定的面部激素依赖性皮炎的诊疗指南：外用糖皮质激素制剂/某些美容院产品/护肤品史时间＞1个月；停用糖皮质激素制剂/某些美容院产品/护肤品，原有症状加重或反跳，再次应用后缓解；皮炎型激素依赖性皮炎，合并毛细血管扩张。排除标准：玫瑰痤疮者；不规范使用糖皮质激素，且合并面部阵发性潮红者；寻常痤疮、脂溢性皮炎、颜面播散性粟粒性狼疮及面部难辨认癣等皮肤病者；对本研究药物过敏者；呼吸道感染、支气管哮喘、窦性心动过缓者。

1.2 方法 研究对象左侧面颊涂抹0.5%噻吗洛尔滴眼液（夏康亚药业有限公司，国药准字H20093905），右侧面颊涂抹2%卡替洛尔滴眼液（大冢制药有限公司，国药准字H10950121）。所有受试者在涂药前均洁净双手，清洗面部，打开滴眼液，右侧面部向左倾斜30°～45°，垂直向面部滴3滴并涂抹均匀。待药物充分吸收，再以同样方法涂抹左侧面颊。每天分别于早晚各涂抹1次，连续涂抹3个月。对于合并明显炎症的患者，在开始的2周内联合使用0.1%他克莫司软膏，第1周每天涂抹2次，第2周每天晚上涂1次。根据患者不同情况，他克莫司适时减量至停药，无明显炎症患者则直接涂抹滴眼液。

1.3 观察指标

1.3.1 乳酸刺痛试验 采用乳酸刺痛试验评估血管扩张反应。具体方法：室温下，取10%乳酸溶液50 μL涂抹于一侧面颊皮损较明显的部位，开始涂抹时计时，分别于涂抹后2.5 min和5 min进行评估，按照4分法进行评分（0分表示无刺痛感，1 分表示轻度刺痛，2 分表示中度刺痛，3 分表示重度刺痛）。另一部位采用同样方法重复1 次，将2 次分数相加，总分≥3分为乳酸刺痛试验阳性。分别于治疗前及治疗2、4、8 周评估左右两侧乳酸刺痛试验阳性率。

1.3.2 客观临床症状评估 毛细血管充盈试验（玻片加压法）原理：对皮肤施加一定压力后，局部毛细血管血流中断，血液被挤向周围，皮肤呈白色，去除压力后，血流很快恢复，皮肤又重新变为潮红色。

患者洁面后，选取一侧面颊部中央毛细血管扩张最明显或充血最红的部位用玻片进行加压，加压后观察毛细血管或潮红斑充盈及消失状态，并记录去除玻片后毛细血管再次充盈的时间。在另一侧面部重复此过程。

所有患者分别于治疗前及治疗2、4、8周接受评估，采用乳酸刺痛试验评估血管扩张反应，采用毛细血管充盈试验（玻片加压法）测定血管再次充盈时间，其中毛细血管再充盈时间取平均值。

1.3.3 治疗效果 痊愈：扩张血管消失≥90%；显效：扩张血管消失＞70%，但＜90%；有效：扩张血管消失30%～70%；无效：扩张血管消失＜30%。总有效率=痊愈率+显效率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料以“”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 客观临床症状评估 治疗2 周时，患者双侧面颊皮损均开始好转，红斑颜色略转淡，但面部毛细血管扩张仍较清晰，数量无明显变化，肉眼观测两侧面颊差异不明显；治疗4周时，患者双侧面颊显示毛细血管扩张数目明显减少，肉眼观测两侧面颊差异不明显；治疗8 周时，患者双侧面颊红斑基本消退，毛细血管扩张也基本消退（患者发病前面部即有淡褐色斑，治疗前后变化不明显），见图1。

图1 临床疗效观察Figure 1 Observation of the clinical efficacy

2.2 两组乳酸刺痛试验阳性率比较 治疗前及治疗2、4、8周，乳酸刺痛试验阳性率比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组乳酸刺痛试验阳性率比较[n（%）]Table 1 Comparison of positive rate of lactic acid stinging between two groups[n(%)]

2.3 两组毛细血管再充盈时间比较 治疗前及治疗2、8周，两组毛细血管再充盈时间比较差异无统计学意义；治疗4周，两组毛细血管再充盈时间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组毛细血管再充盈时间比较（，s）Table 2 Comparison of capillary refilling time between two groups(,s)

表2 两组毛细血管再充盈时间比较（，s）Table 2 Comparison of capillary refilling time between two groups(,s)

治疗8周1.99±0.13 1.95±0.13 0.754 0.457组别TMEDs组（n=15）CEDs组（n=15）t值P值治疗前1.12±0.17 1.16±0.18-0.562 0.579治疗2周1.45±0.22 1.35±0.16 1.402 0.172治疗4周1.79±0.19 1.61±0.25 2.350 0.026

2.4 两组疗效比较 两组治疗总有效率比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组疗效比较Table 3 Comparison of the efficacy between two groups

3 讨论

2008年，Léauté-Labrèze等[1]首次在国际血管瘤与脉管性疾病研究学会上报道了应用普萘洛尔治疗心脏疾病伴有血管瘤患儿，意外发现盐酸普萘洛尔对婴幼儿血管瘤具有良好的治疗效果，引发了一系列相关研究与探讨。此后，国内外很多研究从口服普萘洛尔逐渐转为应用局部外敷普萘洛尔、噻吗洛尔及卡替洛尔，发现，外用肾上腺素能受体阻滞剂能达到较满意的效果，且避免了口服肾上腺素能受体阻滞剂诱发的低血压、支气管痉挛等不良反应[2-3]。目前研究发现，噻吗洛尔与卡替洛尔治疗血管瘤的机制一致，均通过抑制一氧化氮的释放，使血管收缩，并下调血管内皮生长因子（vascular en‐dothelial growth factor，VEGF）和基质金属蛋白酶-9（ma‐trix metalloproteinase-9，MMP-9）等的表达,进而抑制新血管生成，最终诱导血管内皮细胞的凋亡达到治疗血管瘤的目的[4]。本研究结果显示，TMEDs组与CEDs组在治疗面部毛细血管扩张时，总有效率、不良反应发生率、乳酸刺痛试验阳性率比较差异均无统计学意义。治疗4周时，两组毛细血管再充盈时间比较差异具有统计学意义（P＜0.05），分析原因为，4周时药物累积效应达到差异化。治疗8周时，两组毛细血管再充盈时间比较差异无统计学意义。提示两种药物均能起到良好的毛细血管抑制作用，但4周时出现差异的具体原因需深入研究探讨。

敏感性皮肤在世界各国的发生率均较高，而由于调查方式的不同，各国报道的发生率差异较大，我国的发生率约为36.1%[5]。其发病原因除个体因素外，还包括医源性因素，如长期大量使用糖皮质激素。本研究中患者均伴有不同程度的皮肤敏感，其发生机制涉及皮肤屏障受损、局部血管神经功能障碍及炎症因子参与的复杂过程[6-8]。目前公认的评估方式主要有主观评估、半主观评估、客观评估等，本研究中采用的乳酸刺痛试验也是常用的评价皮肤敏感的半主观评估方法之一[9]。本研究治疗前，15 例患者中有12 例被评估为乳酸刺痛试验阳性，阳性率占80.0%，经涂抹β-肾上腺能素受体阻滞剂8 周后，皮肤敏感状态明显改善，阳性率从开始的80.0%降至20.0%、13.3%。本研究中所用的两种滴眼液均能不同程度的改善FCAD患者的面部敏感，分析原因可能为，通过抑制毛细血管扩张，恢复了部分血管神经功能，但其是否对皮肤屏障功能、炎症因子也有干预作用，目前尚未明确，需在今后的研究中进一步探索。