贵州省典型铅锌矿区居民血液总汞和甲基汞暴露及健康风险模型预测评估

孔 林， 刘杰民， 韦 艳， 许志东， 安仕刚， 吴 梅， 刘 刚， 徐晓航， 仇广乐*

1.贵州医科大学公共卫生学院， 环境污染与疾病监控教育部重点实验室， 贵州 贵阳 550025 2.贵州省人民医院， 贵州 贵阳 550002 3.中国科学院地球化学研究所, 环境地球化学国家重点实验室， 贵州 贵阳 550081 4.中国科学院大学， 北京 100049 5.贵州省中医院， 贵州 贵阳 550001 6.毕节市第一人民医院， 贵州 毕节 551700 7.赫章县人民医院， 贵州 毕节 553200

汞(Mercury, Hg)在自然界中普遍存在，是唯一能以气相形式存在于大气的重金属. 由于其特殊的物理化学性质和较强的毒性，汞已成为全球关注的污染物[1]. 2017年8月16日，旨在全球削减使用汞及含汞产品的《关于汞的水俣公约》正式生效[2]. 汞尤其是甲基汞(methylmercury, MeHg)对人体有很大的毒害作用，金属汞和无机汞的靶器官主要是肾脏，而甲基汞主要损害中枢神经系统. 甲基汞中毒可出现头晕、头痛、共济失调、听力和认知障碍等一系列中枢神经系统症状[1]. 甲基汞暴露会影响神经发育，产前是甲基汞暴露的最敏感时期[3]. 孕妇和胎儿是汞暴露的敏感人群，甲基汞可通过胎盘屏障从母体传递给胎儿[4]. 产前甲基汞暴露会引起注意力、语言、记忆、运动速度和视觉空间的功能损害，以及IQ (智商)损失等神经功能受损症状[5-6]. 研究[7]表明，妊娠母亲的发汞含量每增加1 mg/kg，婴儿视觉识别记忆(VRM)评分下降7.5点，即随着妊娠母亲发汞含量的增高，婴儿的认知能力逐步降低. 人体汞暴露水平的评价指标有血液、尿液和头发等[8]. 通常，血液和头发用于评价人体甲基汞暴露，尿液用于指示人体无机汞水平[8]. 血液汞和环境汞的相关性较好，可反映人体近期的汞暴露情况. 人体每天摄入的甲基汞中约95%可被吸收进入血液，因此血液也是重要的甲基汞暴露内剂量标志物[9]. 1997年美国环境保护局(US EPA)推荐的血液总汞安全限值为5.8 μg/L，用于评价人群体内总汞暴露程度，世界卫生组织估计甲基汞中毒的血液临界含量为200 μg/L[8,10].

贵州省汞污染的主要来源是燃煤和有色金属冶炼[11]，境内有色金属的开采和冶炼已有数百年的历史. 自17世纪以来，土法炼锌在贵州省西部的赫章县被广泛使用，大规模的土法炼锌有近100年的历史. 汞作为铅锌矿石的一种常见伴生元素，在高温冶炼的过程中，汞可随蒸汽释放到周围环境，释放因子高达147.4克汞/吨锌，冶炼过程中煤的燃烧也向周围环境释放汞，土法炼锌活动导致燃煤汞的释放因子为2克汞/吨锌，导致周边环境受到汞污染[12]. 赫章县街道尘土中汞含量为0.22 mg/kg，是贵州土壤背景值的2倍[13]. 国内外学者针对血液中总汞含量，开展了大量调查研究[14-16]，然而关于人群血液甲基汞含量与分布特征的研究较为鲜见. 该研究以贵州省典型铅锌冶炼矿区赫章县为研究区，以贵阳市为对照区，测定了居民血液总汞和甲基汞的含量，分析不同年龄和性别人群的血液总汞与甲基汞分布特征，并对育龄妇女甲基汞暴露致新生儿IQ损失进行评估，利用单区室生理药代动力学(PBPK)模型，模拟预测居民甲基汞ADI (日均摄入量)，揭示了长期土法炼锌活动造成居民汞暴露的潜在健康风险，以期为铅锌矿区汞污染与居民健康风险防控提供理论依据.

1 材料与方法

1.1 样品采集与保存

全部血液样品采集于赫章县人民医院和贵州省中医院. 于2019年3—6月，在取得患者同意的情况下，经由医护人员收集居民的静脉血液样品，并详细记录患者的年龄和性别等信息. 赫章县血液提供者均为当地常住居民(居住6个月以上)，贵阳市血液提供者为贵阳市区居民. 由于血液采集具有随机性，导致贵阳市未成年人血液样品采集较少.

此次研究收集有效血液样品共536份，其中，赫章县418份(男性187份，女性231份)，平均年龄为38岁，标准差为25岁，范围为29天～94岁；对照区贵阳市118份(男性18份，女性100份)，平均年龄为36岁，标准差为14岁，范围为15～82岁，详见表1. 每个血液样本用含抗凝血剂(枸橼酸钠水溶液)乙二胺四乙酸的采样管(EDTA)进行采集，采集量为2～3 mL，于实验室-20 ℃下储存.

表1 研究人群基本信息

1.2 总汞与甲基汞的测定

1.2.1总汞(THg)的测定

使用涡轮振荡器以 3 000 r/min振荡血液5 s，使其充分混匀，称取0.1～0.2 g于比色管，加入5 mL浓度为14.6～15.3 mol/L的浓HNO3，于95 ℃水浴消解3 h，冷却后加入500 μL BrCl，超纯水定容至25 mL，静置过夜，测样前30 min加入200 μL H2NOH·HCl去除游离态卤素.

总汞测定采用冷原子荧光法(CVAFS)[17]，首先气泡瓶中加入60 mL超纯水、600 μL浓度为12 mol/L的浓HCl和1 mL样品后，迅速加入200 μL SnCl2，还原消解液中Hg2+为Hg0；接着以300～400 mL/min的速度氮气吹20 min使Hg0富集到金管，金管在450～500 ℃下加热20 s，热解析Hg0；最后，以流速为120 mL/min的高纯氩气将气态Hg0吹入Brooks RAND Model Ⅲ汞分析仪(Brooks Rand Co. Ltd.,USA)，记录出峰面积，计算总汞含量[18].

1.2.2甲基汞(MeHg)的测定

准确称取0.2～0.5 g充分混匀的样品于聚乙烯离心管中，加入5 mL KOH(25%)甲醇溶液后于75 ℃水浴消解3 h，期间每隔30 min摇一次以保证样品消解完全，待样品冷却至室温加入3 mL浓HCl和10 mL CH2Cl2，充分振荡30 min后以 3 000 r/min离心25 min，弃上层废液后转移萃取液至50 mL的离心管中并准确称重和记录，超纯水定容至50 mL. 将离心管置于水浴锅中以45～50 ℃下水浴直到气泡挥发完全，然后升温到80 ℃并以200～300 mL/min的速度吹氮气8 min去除残余CH2Cl2，超纯水定容至50 mL. 采用气相色谱联用冷原子荧光法(GC～CVAFS)分析血液甲基汞[19]，首先在反应瓶中加入75 mL超纯水，然后加入200 μL缓冲溶液将溶液pH调节置弱酸性，加入50～100 μL样品后迅速加入50 μL乙基化反应试剂并密闭反应15 min；以200～300 mL/min的速度通氮气15 min吹捕甲基汞衍生物至Tenax管，加热Tenax管迅速升温至80～120 ℃，以流速为50 mL/min的氩气为载气吹入色谱柱分离甲基汞形态，以冷原子荧光检测. 所用仪器设备为Brooks RAND Model Ⅲ汞分析仪(CVAFS, Model Ⅲ, Brooks Rand Co. Ltd., USA).

1.3 质量控制

采用标准曲线、空白、平行样品、标准物质(GBW09101b、TORT-2)和加标回收等对试验过程进行质量控制，同时对每个样品进行两次或多次重复测定，以保证数据的可靠性. 总汞标准物质为人的头发(GBW09101b)，测定值为(1 062.70±23.04)ng/g (n=30)，回收率为97%～103%. 甲基汞标准物质为龙虾肝胰(TORT-2)，测定值为(143.83±7.56)ng/g (n=12)，回收率为90%～101%. 总汞和甲基汞的平行样品差异分别小于5.0%和3.3%.

1.4 统计分析

采用SPSS for Windows 25.0软件对数据进行正态分布检验和统计分析，服从正态性分布采用平均数±标准差表示，非正态分布采用中位数±四分位数间距表示，偏态分布数据经对数转换呈正态分布，采用几何均值表示. 数据相关性采用斯皮尔曼相关分析，差异性比较采用独立样本t检验或U检验，检验水准P<0.05. 使用Origin 9.0软件和GraphPad Prism 8.0.1软件绘图.

采用蒙特卡洛方法模拟评估育龄期妇女头发甲基汞暴露风险与居民甲基汞日均摄入量，运用Crystal Ballⓒ对数据分布进行了模拟，并进行100 000次迭代，以保证结果的可靠性，水晶球软件在Microsoft Excel软件环境下运行.

1.5 IQ损失评估

IQ是评估神经发育作用的终点之一，Axelrad等[20]发现母亲头发中的甲基汞含量每增加1 mg/kg，新生儿IQ评分降低0.18点. 研究表明：人体血液中的汞含量与人发中汞含量存在相关性，食鱼人群头发与血液中甲基汞含量比为250∶1[21]；不同于食鱼人群，LI等[22]认为以大米为主食的汞污染区居民头发与血液中甲基汞含量比为361∶1. 贵州省作为内陆省，居民主食为大米而非水产品，因此根据上述研究，采用361∶1的比率估算了研究区育龄期妇女(15～49岁)血液中甲基汞含量与新生儿IQ下降之间的关系，计算公式：

IQLoss=BloodMeHg×361×0.18/1 000

(1)

式中：IQLoss表示新生儿IQ下降，点；BloodMeHg表示育龄期妇女(15～49岁)血液中甲基汞含量，μg/L.

1.6 单区室PBPK (生理药代动力学)模型预测居民甲基汞ADI (日均摄入量)

饮食是非职业人群甲基汞暴露的主要途径[10]. 甲基汞进入人体后，易被人体吸收，分布到血液和各器官中，PBPK模型可解释甲基汞在人体中的吸收、分布和代谢等动态过程，模拟得到血液中的甲基汞含量. 利用单区室PBPK模型，可预测日均摄入量(ADI)与稳定状态时血液中甲基汞含量的关系[23]，计算公式：

(2)

式中:ADI为稳定状态时甲基汞的日均摄入量，μg/kg；BW为居民体重，该研究按已有研究中成人平均体重(60 kg)取值[8,24-25]；A为摄入剂量的吸收比率，取0.95；F为吸收剂量分布在血液中的比例，取0.05[8]；b为消除速率常数，取0.014 d-1[8]；c为血液中的甲基汞含量，μg/L；v为血液的体积(通常为体重的8%)[26]，L.

HQ(危害商)即暴露量，其与RfD (参考剂量)之间的比值，可用以估算人群甲基汞暴露的非致癌健康风险，计算公式[27]：

HQ=ADI/RfD

(3)

式中：ADI为甲基汞日均暴露量，μg/kg；RfD表示甲基汞日暴露量的参考剂量，μg/kg.

HQ>1表明存在甲基汞非致癌健康风险，HQ<1表明不存在甲基汞非致癌健康风险[27-28]. 甲基汞的RfD取为0.1 μg/kg[8].

2 结果与讨论

2.1 贵州省赫章县和贵阳市居民血液总汞和甲基汞含量

由图1、表2可见：贵州省赫章县居民血液总汞含量总体呈对数正态分布，数据分布集中，主要分布范围为0.63～5.00 μg/L，血液总汞含量范围为0.63～54.26 μg/L，几何均值为(3.11±5.05)μg/L，中位数为2.69 μg/L，25%、75%和95%分位数对应的血汞含量分别为1.69、5.39和12.25 μg/L，其中90个样本(占总样本量21.5%)的总汞含量超过人体血液总汞安全限值(5.8 μg/L)；对照区贵阳市居民血液总汞含量总体也呈对数正态分布，血液总汞含量范围为0.46～11.88 μg/L，几何均值为(1.83±1.19)μg/L，中位数为1.85 μg/L，25%、75%和95%分位数对应的血液总汞含量分别为1.44、2.27和3.88 μg/L，其中1个样本(占总样本量0.85%)血液总汞含量超过人体血液总汞安全限值. 综上，赫章县居民血液总汞含量高于贵阳市，且二者差异显著(P<0.05)(见表2).

图1 贵州省赫章县和贵阳市居民血液总汞含量、甲基汞含量以及甲基汞/总贡(含量之比)的分布Fig.1 Distribution of THg, MeHg and MeHg/THg ratio in blood from Hezhang County and Guiyang City of Guizhou Province

地区总汞含量∕(μg∕L)甲基汞含量∕(μg∕L)几何均值范围中位数P25P75P95P值几何均值范围中位数P25P75P95P值赫章县3.11±5.050.63～54.262.691.695.3912.250.00*0.31±0.510.01～4.510.210.100.360.840.733贵阳市1.83±1.190.46～11.881.851.442.273.880.28±0.310.03～1.480.300.150.511.13

由图1、表2可见：赫章居民血液甲基汞含量主要分布在0.01～0.30 μg/L范围内，总体呈对数正态分布，范围为0.01～4.51 μg/L，几何均值为(0.31±0.51)μg/L，中位数为0.21，25%、75%和95%分位数对应的血液甲基汞含量分别为0.10、0.36、0.84 μg/L；贵阳市居民血液甲基汞含量范围为0.03～1.48 μg/L，数据分布较分散，总体呈对数正态分布，几何均值为(0.28±0.31)μg/L，中位数为0.30，25%、75%和95%分位数对应的血液甲基汞含量分别为0.15、0.51、1.13 μg/L. 结果表明，两地区居民血液甲基汞含量差异不明显(P>0.05).

2.2 血液总汞和甲基汞含量与年龄、性别的相关性分析

根据WHO对全球人群划分的5个年龄段〔<18岁(未成年人)、18～65岁(青年人)，66～79岁(中年人)、80～99(老年人)和100岁以上(长寿老人)[29]〕，分析赫章县和贵阳市居民血液总汞含量与年龄段的关系，表3为赫章县和贵阳市各年龄段居民的血液总汞与甲基汞含量统计. 由表3和图2可见，赫章县老年人血液总汞含量算术平均值是所有年龄段中最高的，暗示该年龄段人群总汞暴露风险最大. 斯皮尔曼相关分析表明，赫章县与贵阳市居民血液总汞含量与年龄的相关系数分别为0.108(P<0.05)和-0.024(P>0.05)，说明赫章县居民血液总汞含量与年龄相关，而贵阳市居民血液总汞含量与年龄相关性不显著. 不同于总汞含量，赫章县和贵阳市居民血液甲基汞含量与年龄相关性不显著(R分别为-0.042、0.098，P均大于0.05).

表3 贵州省赫章县和贵阳市不同年龄、性别居民血液总汞和甲基汞含量

注：*表示年龄或性别与血汞含量相关(P<0.05).图2 不同年龄、性别组居民血液总汞与甲基汞含量Fig.2 Concentrations of blood THg and MeHg in different age and gender groups

由图2可见，赫章县男性血液甲基汞含量为(0.24±0.32)μg/L，女性血液甲基汞含量为(0.18±0.22)μg/L，非参数检验结果Z=-2.615(P<0.05)，说明赫章县男性居民血液甲基汞含量显著高于女性. 斯皮尔曼相关分析发现，赫章县居民血液甲基汞含量与性别相关性不显著(R=-0.185，P>0.05)，而贵阳市居民血液甲基汞含量与性别相关性也不显著(R=-0.149，P>0.05)，赫章县和贵阳市居民血液总汞含量与性别的相关性均不显著(R分别为-0.075、-0.058，P均大于0.05).

年龄和性别是否是影响人群血液汞含量的因素，目前尚无一致结论. 曲洋明[30]对吉林省部分地区人群血液汞含量与性别和年龄的关系进行了研究，结果表明，该地区人群血汞含量随年龄增长呈先升后降的趋势，男性血汞含量高于女性. Caldwell等[31]研究表明：人群血液总汞水平随年龄呈二次增长，但不同种族人群血液汞含量达到峰值的年龄有差异，非西班牙裔在50～59岁，墨西哥裔在40～49岁；相对于男童，女童体内汞含量更高. 最近也有研究[32]认为，血液汞含量与年龄和性别之间没有显著性差异.

2.3 与其他地区血汞含量的比较

由表4可见，赫章县(铅锌矿区)成年居民(≥18岁)血液总汞含量明显高于对照区和其他国家居民血液总汞含量，赫章县居民中成年人血液总汞含量为2.80 μg/L，有77人血液总汞含量超过5.8 μg/L，超标率为24.37%，血液总汞含量最高可达54.26 μg/L，超过了汞矿区居民成年人血液总汞最高含量(14.7 μg/L)[14]，暗示存在着潜在的汞暴露风险. 与国内其他地区相比，赫章县儿童血汞含量处于较高水平，0～6岁儿童血液总汞含量的几何均值为2.49 μg/L，远高于全国0～6岁儿童的血液总汞含量平均值(1.34 μg/L)[33]，血液总汞含量超过5.8 μg/L的有7人，超标率为10.61%，表明铅锌矿区该年龄段儿童体内存在较高的汞暴露风险.

表4 赫章县与其他地区血液总汞及甲基汞含量的比较

2.4 IQ损失评估

由表5可见：赫章县育龄期妇女头发甲基汞含量分布范围为0.005～1.68 mg/kg，平均值为(0.14±0.28)mg/kg. 母亲头发甲基汞含量每增加1 mg/kg，新生儿IQ下降0.001～0.303点，平均下降0.013点；贵阳市育龄期妇女头发甲基汞含量分布范围为0.03～0.53 mg/kg，平均值为(0.15±0.13)mg/kg，母亲头发中的甲基汞含量每增加1 mg/kg，新生儿IQ下降0.005～0.096点，平均下降0.018点. 贵阳市育龄期妇女甲基汞暴露所致的IQ损失与赫章县没有明显差异，这可能是由于贵阳市居民大米和鱼类的人均摄入量均高于赫章县居民所致. 贵州统计年鉴[37]显示，贵州省城市居民大米和鱼类摄入量分别为100.64和2.80 kg/人，高于农村居民大米和鱼类摄入量85.99和1.13 kg/人.

表5 育龄期妇女血液甲基汞、头发甲基汞含量以及新生儿IQ下降点

Pichery等[38]认为，母亲头发甲基汞水平为0.58 mg/kg，为可接受的发汞暴露最低水平. 利用蒙特卡洛模型模拟迭代 100 000 次，得到育龄期妇女头发甲基汞在人群中的分布，赫章县和贵阳市育龄妇女头发甲基汞平均暴露水平分别为(0.07±0.11)和(0.11±0.13)mg/kg，范围分别为0.00～11.81和0.00～5.74 mg/kg，其中赫章县有2.27%的育龄期妇女头发甲基汞含量超过0.58 mg/kg. 通常，低IQ值会导致人群从智力正常转变为轻度智力低下(MMR)，当IQ评分在50～70分之间时，IQ下降对略高于69分的儿童影响最大[39-40]. 笔者研究显示，育龄妇女头发甲基汞暴露可导致IQ评分为70～70.18分的约0.05%的婴儿从智力正常转变为MMR，因此甲基汞引起的新生儿IQ损失不容忽视.

2.5 单区室PBPK (生理药代动力学)模型预测居民甲基汞ADI

基于测得的居民血液甲基汞含量，利用式(2)预测居民甲基汞的ADI，利用蒙特卡洛模型对数据进行 100 000 次模拟迭代得到甲基汞ADI在人群中的分布，赫章县和贵阳市居民甲基汞ADI分别为(0.005±0.006)和(0.007±0.008)μg/kg(见图3)，其中，赫章县约0.082%的居民甲基汞HQ>1，贵阳市约0.013%的居民甲基汞HQ>1，与对照区相比，赫章县居民甲基汞非致癌健康风险较高.

图3 赫章县与贵阳市居民甲基汞ADI分布Fig.3 Distribution of ADIs (average daily intakes) of MeHg in Hezhang County and Guiyang City

甲基汞是毒性最强的汞化合物，其对大脑和中枢神经系统[41]、肾脏[42]、肝脏[43]等均具有很强的毒性，但目前人群甲基汞暴露一般达不到中毒水平，更值得关注的是长期低剂量下甲基汞暴露所引起的非致癌健康效应. 甲基汞由于其高度亲脂性，在人体内不易降解和排泄，且具有生物累积和生物放大的特性，因此长期暴露于甲基汞，即使在低剂量下也可能会对人体健康产生严重的损害[1,44-46].

3 结论与展望

a) 铅锌矿区居民血液总汞含量明显高于对照区居民血液总汞含量(P<0.05)，铅锌矿区约21.5%的样本总汞含量超过人群血液安全限值(5.8 μg/L)；铅锌矿区成年居民和0～6岁儿童血液总汞含量高于其他国家以及国内其他地区. 铅锌矿区(赫章县)与对照区(贵阳市)居民血液甲基汞含量差异不明显(P>0.05).

b) 铅锌矿区居民血液总汞含量与年龄相关(R=0.108，P<0.05)，对照区居民血液总汞含量与年龄无显著相关性(R=-0.024，P>0.05)；铅锌矿区居民血液甲基汞含量与性别相关(R=-0.185，P<0.05)，男性明显高于女性，对照区居民血液甲基汞含量与性别相关性不显著(R=-0.149，P>0.05).

c) 蒙特卡洛模型模拟结果显示，铅锌矿区有2.27%的育龄期妇女头发甲基汞含量超过发汞临界值(0.58 mg/kg)，育龄妇女血液甲基汞暴露水平可使IQ评分在70～70.18分范围内的约0.05%的婴儿从智力正常转变为MMR，甲基汞所致的新生儿IQ损失不容忽视.

d) 单区室PBPK模型模拟预测居民甲基汞ADI表明，铅锌矿区和对照区约0.082%和0.013%的居民甲基汞HQ>1，铅锌矿区居民甲基汞非致癌风险高于对照区.

e) 该研究数据对了解典型铅锌矿区居民血液汞暴露情况，以及是否存在汞暴露风险具有一定的参考价值，也为进一步开展流行病学调查和制定相关控制措施提供理论依据. 此外，赫章县环境中的镉、铅、铬等含量亦很高，未来的研究工作应同时考虑其他重金属和有益元素的影响，以进行更精确的人体健康风险评估.

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