睡眠和心血管代谢性疾病相关的研究进展

曾繁杰，杨宝霞，黎 萍*

(1.吉林大学第二医院 发育儿科，吉林 长春130041；2.淄博市中心医院 儿科)

研究发现，从儿童期开始，睡眠即可影响成年后的身心健康[1]。充足的睡眠对正常的生长发育、代谢和免疫等至关重要。实验和流行病学研究均表明，睡眠时间和(或)质量的下降，尤其是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)等睡眠障碍是心血管代谢异常的危险因素[2-4]。以胰岛素抵抗、高血脂、肥胖、冠心病等为主的心血管代谢性疾病患病率不断上升；而睡眠新近被认为是心血管代谢风险的预测因子[5]。本文综述了睡眠与心血管代谢性疾病的相关研究进展。

1 睡眠对糖代谢的影响

睡眠不足和(或)睡眠障碍增加糖尿病发病风险。一项报告[6]称，0-19岁的人群睡眠不足对葡萄糖稳态有不良影响。研究[7]发现，睡眠不足会导致糖耐量及胰岛素敏感性下降。睡眠时间仅5 h的青少年比睡眠时间为7.75 h的同龄人空腹血糖升高的风险升高，且胰岛素抵抗的发生风险是后者4倍[8]。一项荟萃分析[3]显示，和睡眠正常人群比，睡眠时间仅5-6 h的成年人和入睡困难的成年人患糖尿病的风险分别增加了28%和57%。荟萃分析表明，睡眠总时间与胰岛素抵抗之间存在U型关系，即每天睡眠时间7-8 h人群2型糖尿病的发病风险最低，睡眠时间不足(<5-6 h/晚)和睡眠时间较长(>8-9 h/晚)的人群2型糖尿病的发病风险均显著增加[9]。

此外，睡眠质量损害(慢波睡眠减少)导致糖耐量及胰岛素敏感性下降[3]。睡眠微觉醒(代表睡眠片段化)与空腹胰岛素降低、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)升高相关[10]。OSA是2型糖尿病发生发展的独立危险因素，未治疗的OSA患者HbA1c水平升高[11]。睡眠不规律也可影响糖代谢。夜班及轮班工作人群患糖尿病风险高于普通人群[12-13]。研究表明[14]，影响睡眠节律的时钟基因突变小鼠表现出高血糖及胰岛素分泌不足；入睡潜伏期延长等睡眠结构改变则可导致空腹血糖水平升高[15]。

睡眠问题相关糖代谢异常可能与间歇性缺氧导致的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能下降相关[16]，这与IL-6、CRP等慢性炎症因子升高，胰岛素样生长因-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3下降有关[13]。睡眠障碍还可影响下丘脑—垂体—肾上腺轴，增加糖皮质激素水平，进而影响跨膜葡萄糖转运子4功能，影响葡萄糖的转运、利用；阻碍骨骼肌糖原合成，降低胰岛素受体的结合力[17]。此外，睡眠障碍还可通过下丘脑-垂体-甲状腺轴影响糖代谢[17]。

2 睡眠对脂肪代谢的影响

睡眠问题可导致脂肪代谢异常，增加肥胖的风险。一项研究发现白天过度嗜睡的男孩血高密度脂蛋白(HDL)水平较低，女孩血甘油三酯(TG)水平较高[18]。Berentzen等[19]的一项纵向研究表明，睡眠质量差与TG升高有关。一项包含64项研究的荟萃分析[20]显示OSA患者总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和TG水平升高。与对照组相比，OSA小鼠模型脂肪组织的分解及游离脂肪酸释放进入体循环分别增加了54%及184%[21]。2 619名OSA患者睡眠变量和血脂水平相关研究[22]表明，快动眼睡眠的呼吸暂停指数AHIREM与TG、载脂蛋白E(apoE)水平呈显著正相关(P均<0.05)。非快动眼睡眠的呼吸暂停指数AHINREM与TC、TG、LDL、载脂蛋白B(apoB)水平呈独立正相关，与HDL-C水平呈独立负相关。一项大样本纵向队列研究[23]发现，睡眠障碍与非酒精性脂肪肝显著相关。OSA患者行持续正压通气(CPAP)>4 h/晚治疗6个月后，TC和TC/HDL-C降低[21]。此外，CPAP治疗可显著降低OSA患者餐后高血脂症，而后者是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素[21]。

睡眠问题可通过交感神经激活、氧化应激、间歇缺氧等多种机制导致脂肪代谢异常[21-23]。反复觉醒等可使交感神经张力增加，活化α1肾上腺素能受体，降低HDL并增加TC水平。脂蛋白脂肪酶(LPL)是血浆中脂蛋白代谢的关键酶，皮质醇和肾上腺素等激素会导致LPL活性降低[21]。交感神经系统的激活还可调节脂肪组织中的激素敏感脂肪酶(HSL)活性，触发脂肪分解[24]。氧化应激导致脂质过氧化,并降低了HDL抑制LDL氧化的能力[21]。甲状腺激素通过促进HMG-CoA还原酶的合成和活性以及胆固醇在肝脏内转变为胆汁酸等过程，影响脂肪代谢；而睡眠剥夺损伤下丘脑-垂体-甲状腺轴而导致脂代谢异常。昼夜节律失调还可经过钟控蛋白REV-ERB调节HMG-CoA还原酶发挥作用[25]。

睡眠呼吸障碍可导致间歇缺氧(IH)；禁食状态下，OSA和IH通过上调甾醇调节因子结合蛋白1(SREBP-1)和硬脂酰辅酶a去饱和酶-1(SCD-1)增加脂肪组织向肝脏的转运，从而增加了胆固醇和TG的合成；而餐后，IH上调血管生成素样蛋白4(ANGPTL-4)，降低过氧化物酶体增殖活化受体-a(PPAR-a)活性，LPL活性下降，导致脂蛋白清除延迟[21]。IH降低了β氧化(氧依赖性线粒体氧化)，因此有更多的脂肪酸合成TG和胆固醇酯[24]。此外，IH损害脂肪细胞胰岛素敏感性，干扰胰岛素的抗脂质功能[21]。IH诱导肝脏发生脂肪变性是睡眠呼吸暂停导致非酒精性脂肪肝的主要机制[26]。

3 睡眠对肥胖的影响

睡眠问题导致的糖脂等代谢异常是肥胖的潜在危险因素。一项大型的多中心研究[27]调查了6 025名9岁-11岁的儿童，发现睡眠时间与体质量指数(BMI)呈负相关。另外一项纵向研究[28]发现，3岁-5岁儿童每多睡1 h，BMI降低0.47，且7岁时超重的风险也会降低。随机对照研究发现睡眠时间增加比睡眠时间缩短的儿童平均体重低0.22 kg(P<0.001)[6]。OSA和肥胖及其共患病间存在强相关性，OSA严重程度与肥胖呈正相关，而肥胖又会加重OSA[2]。动物实验表明，生物钟与现实时间不匹配导致的社会时差和不良饮食共同作用增加了啮齿类动物肥胖的风险[2]。

机体能量稳态包括昼夜节律、睡眠稳态和饮食，睡眠问题可能通过干扰能量代谢导致代谢性疾病的发生[14]。研究表明，睡眠时间缩短可引起饥饿素分泌增加，而睡眠时间缩短对瘦素分泌的影响结论不完全一致[3]。Chaput等[29]提出睡眠时间和饮食模式的关系，睡眠时间减少会增加额外进食，且睡眠时间短者会摄入能量更高的食物。脑成像数据表明睡眠限制可能增加中枢神经元对不健康食物的反应，导致暴饮暴食[30]；另一方面睡眠时间缩短与体力活动减少有关[6]。

4 睡眠对心血管疾病的影响

睡眠时间过长或过短、睡眠片段化等都与心血管疾病风险增加相关。血压正常的受试者经过一夜的睡眠限制后血压升高[3]。健康成年男性连续5晚的睡眠限制(睡眠时间<5 h)会增加低频心率变异性，降低高频心率变异性[12]。研究发现，校正性别、年龄、饮酒等混杂因素后，轻度至重度睡眠呼吸障碍(SDB)的成年人患高血压的风险是正常人的2-3倍[31]。OSA引起的周期性低氧和高碳酸血症可导致肺血管阻力升高，引起肺动脉高压[32]。OSA还与充血性心力衰竭、房颤等心血管疾病独立相关，并且OSA患者更容易发生脑卒中和心肌梗死[31-32]。

OSA等睡眠问题也会对儿童血压、心血管自主控制系统等产生显著影响。SDB患儿压力感受性敏感性降低，心率对血压变化的反应较低，提示可能存在心血管控制异常[31]。OSA患儿外周血心衰标志物N末端心房利钠肽(NT-proANP)水平显著高于对照组；而腺样体扁桃体切除术后3月再次评估，28%(20/72)患儿NT-proANP水平显著降低[33]。儿童严重的OSA病例可发生右心衰，且OSA可作为右心衰的独立致病病因[31-33]。

睡眠障碍患者发生心血管不良结局的机制与炎症、内皮细胞功能障碍有关。睡眠剥夺及OSA均可导致C反应蛋白、IL-1β、IL-6、IL-8、血清淀粉样蛋白A(SAA)、e-选择素等炎症因子水平升高，其中C反应蛋白是致动脉粥样硬化的强炎症介质，SSA是一种急性时相反应蛋白，与心功能障碍相关[25,28]。内皮细胞功能障碍是心血管病变的始动环节。睡眠问题引起内皮功能障碍的机制主要有两方面[34]：一是睡眠不足、睡眠紊乱等导致的慢性炎症状态损伤内皮细胞；二是睡眠片段化导致交感神经激活。内皮功能障碍的患儿高血压及肺动脉高压、动脉粥样硬化、心肌重构的风险增加，远期预后结局不良[35]。

综上所述，越来越多的研究表明，睡眠问题可通过慢性炎症状态、氧化应激、昼夜节律等机制综合作用，影响心血管代谢性疾病的发生发展，其相关机制可为心血管代谢性疾病的防治提供思路。