术前纤维蛋白原升高是预测胃癌不良预后的重要血清标志物

张 鸿，李 伟，王 辉，侯 峰，刘 斐，史孟杰

(陕西省人民医院 血管外科，陕西 西安710068)

胃癌2020年新发病例超过100万例，估计有76.9万例死亡(相当于全球每13例死亡患者中就有1例死亡)，发病率排名第五，全球死亡率排名第四，我国也是胃癌的高发国家[1-3]。目前，随着治疗手段的不断革新，极大的提高了胃癌患者的生存期，但是，整体5年生存率仍不尽人意[4-5]。以癌胚抗原(CEA)为主的肿瘤标志物在预测胃癌的术后复发及转移过程发挥重要作用，并可以指导术后的辅助治疗[6-7]。血浆纤维蛋白原由肝脏合成，可通过活化的凝血酶转化为纤维蛋白，近年来被证明参与了肿瘤的发生、基质的形成、血管生成和肿瘤的转移[8-9]。前期研究证实术前纤维蛋白原升高是胃癌复发和转移有效的预后预测因子，但是具体机制仍待阐明[10]。因此，本文旨在研究术前纤维蛋白原水平与胃癌患者临床病理特征之间的相关性，并探索其表达水平对胃癌患者复发和死亡的预测作用，为胃癌的早期诊断及术后动态监测提供新的潜在的血清学标志物。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析从2013年1月至2018年10月在陕西省人民医院接受外科手术治疗的胃癌患者。所有患者符合如下纳入标准：(1)所有患者均接受根治性切除术；(2)术后病理证实为胃癌；(3)术前行血清纤维蛋白原检测。排除标准：(1)有远处转移；(2)围术期死亡；(3)预期总生存期小于3个月；(4)既往患有肝炎、凝血性疾病等影响出凝血指标的急慢性疾病；(5)术前口服抗凝药物；(6)失访患者。末次随访时间2020年10月。所有患者均术前签署知情同意书，本研究通过陕西省人民医院伦理委员会批准。

1.2 纤维蛋白原水平测定及判断标准

患者术前检测血浆纤维蛋白原水平，收集患者手术前3天内空腹血清，采用Clauss法进行检测，设备采用德国的西门子检测仪。术前血浆纤维蛋白原水平的正常范围为2.0-4.0 g/L，血清纤维蛋白原≥4.0 g/L被诊断为纤维蛋白原升高，即高纤维蛋白原血症[11]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行分析。患者基线特征以频率和百分比表示。按照4.0 g/L的临界值分为高纤维蛋白原和低纤维蛋白原两组。纤维蛋白原水平与患者临床病理特征之间的相关性采用卡方检验、Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验。生存曲线(无病生存期和总生存期)采用Kaplan-Meier法绘制，采用Cox回归模型，筛选影响胃癌的独立预后因子。结果以中位生存时间和相对危险比进行展示，并提供相应的95%置信区间。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

最终327例胃癌患者被纳入分析，男性患者为女性患者的2.6倍(237/90)，年龄分布：最小年龄为22岁，年龄最大者为81岁，中位年龄64岁。按照肿瘤部位分类，近端胃47例，中端胃180例，远端胃100例。高、中、低分化的患者分别为117例，111例，99例。术后病理分期，T1患者35例、T2患者73例、T3患者213例、T4患者6例。术后评估为淋巴结N0患者181例，N1患者85例，N2患者49例，N3患者12例。按照第八版AJCC分期Ⅰ期44例，Ⅱ期137例，Ⅲ期146例。

2.2 纤维蛋白原水平与临床病理特征之间的关系

胃癌患者血清纤维蛋白原检测平均值3.7 g/L，最高9.6 g/L，最低1.1 g/L。按照诊断标准，33.9%(111/327)的胃癌患者术前诊断为纤维蛋白原升高，216例患者术前纤维蛋白原水平正常。纤维蛋白原水平与胃癌患者的临床病理特征之间的相关性见表1。高纤维蛋白原水平与胃癌患者的病理T分期(P<0.001)、病理N分期(P=0.004)以及病理TNM 分期(P<0.001)相关，随着肿瘤分期的升高，患者纤维蛋白原水平随之升高。高龄(≥65岁)男性患者更容易发生高纤维蛋白原血症，但是差异无统计学意义(P>0.05)。纤维蛋白原水平与胃癌患者的肿瘤部位与分化程度无相关性(P>0.05)。

表1 327例胃癌患者术前血清纤维蛋白原水平与临床病理特征之间的相关性

2.3 纤维蛋白原水平与患者预后的关系

单因素生存分析显示，相较于纤维蛋白原正常的患者，术前高纤维蛋白原水平的胃癌患者显示了较差的无病生存期(21.6月对比43.0月，P<0.001)，同样，纤维蛋白原高的患者总生存期只有23.6月，远低于纤维蛋白原正常患者的56.4月，P<0.001，见图1。性别、病理T分期、病理N分期以及病理TNM分期是影响胃癌患者预后的重要因素。虽然高分化患者，远端胃患者拥有较长的无病生存期和总生存期，但是差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 影响胃癌患者无进展生存期和总生存期的因素

图1 术前不同血清纤维蛋白原水平的胃癌患者的生存曲线

2.4 影响胃癌患者预后的独立因素筛选

将性别、病理T分期、病理N分期、纤维蛋白原水平纳入Cox多因素分析。无病生存期分析结果显示，纤维蛋白原水平(P=0.009)和病理N分期(P<0.001)是影响胃癌患者预后的独立影响因素。进一步分析显示，相较于纤维蛋白原正常的患者，纤维蛋白原升高可以增加1.4倍的复发和转移风险(HR=1.4，95%的置信区间：1.1-2.0，P=0.009)。同样术前高纤维蛋白原增加了胃癌患者1.5倍的死亡风险(HR=1.5，95%的置信区间：1.2-2.1，P=0.003)，见表3。

表3 胃癌患者预后的独立影响因素

3 讨论

对于可手术的胃癌患者，筛选敏感且可靠的预后预测的血清学标志物对于改善胃癌预后至关重要。尽管多种血清标志物被用来动态监测胃癌术后复发和转移，但是目前临床上仍缺乏胃癌特异性标志物[12-14]。髙凝及炎症反应在多种恶性肿瘤的侵袭、血管生成、促进转移和预后不良中起着重要作用[15-16]。因此，本研究评价了术前纤维蛋白原水平与胃癌的临床病理特征和预后的相关性，提示纤维蛋白原可作为一种新的胃癌术后预后预测的分子标志物。

到目前为止，高血浆纤维蛋白原影响患者预后的潜在机制仍难以确定。人们认为，在炎症反应和肿瘤进展之间可能存在信息交互。前期的研究表明，纤维蛋白原可能通过诱导单核细胞产生TNF-a和IL-6来调节炎症过程，众所周知，IL-6是与肿瘤生长和患者生存相关的重要多功能细胞因子[17]。另外，纤维蛋白原水平的升高可以通过诱导上皮-间充质转化(EMT)来促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。Sahni等人的研究证明，纤维蛋白原可通过与血管生长因子(VEGF)结合促进血管生成和肿瘤细胞生长[18]。上述研究证实纤维蛋白原与恶性肿瘤的发生发展密切相关。

胃癌的病理TNM分期被临床上广泛用于预后预测和术后辅助治疗的根据[19]，但是TNM分期仍需要更新及补充，以便更加准确的预测患者的预后。一项多中心的回顾性研究旨在证实血清纤维蛋白原与胃癌预后之间的关联，病例分为训练集和验证集，在两组队列中，纤维蛋白原水平与肿瘤病理T分期(P<0.001)和病理N分期(P<0.001)显著相关[20]。另外，一项研究也证实了术前纤维蛋白原水平与胃癌淋巴结转移相关，P=0.008[21]。本研究结果与上述两项研究结果类似，术前纤维蛋白原水平与胃癌患者肿瘤侵犯及淋巴结转移密切相关，提示可作为胃癌TNM分期的有效补充。

对于术前血清纤维蛋白原是否可作为早期胃癌的独立预后预测分子目前存在争议。在一项关于纤维蛋白原影响胃癌总生存期的研究中，共纳入136例患者，研究证实纤维蛋白原为胃癌预后的独立预测因素(HR:1.91,95%的置信区间：1.05-3.49，P=0.034)[21]。但是有些研究却得出阴性结果，证实纤维蛋白原并不是影响胃癌预后的因素[22-23]。由于上述研究并无定论，研究者开展了一项涉及11个研究，共纳入8 315名患者的荟萃分析，旨在探索血清纤维蛋白原水平与胃癌预后的关系。分析结果表明，胃癌患者血浆纤维蛋白原升高与总生存期相关(HR=1.57,95%CI：1.36-1.81，P<0.001)，与无复发生存率(HR=2.54；95%CI：1.19-5.41，P=0.016)也相关[24]。本研究证实了血清纤维蛋白原为早期胃癌无病生存期和总生存期的独立的预后预测因子。

总之，我们的研究证实了胃癌患者易并发高纤维蛋白原血症，患者纤维蛋白原升高与肿瘤浸润(T分期)和淋巴结转移(N分期)相关，进一步的研究证实高纤维蛋白原水平是胃癌患者预后不佳的独立的影响因素，提示纤维蛋白原可作为胃癌预后预测的潜在的血清标志物。