抗NMDA受体脑炎患儿临床表现、脑电图特征与脑脊液中抗体滴度的相关性分析

郑 诺，刘晓鸣

抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体性脑炎是一种因自身免疫功能受损而导致的脑炎，多因抗NMDA受体产生于抗海马和前额叶神经细胞膜，因此，被命名为抗NMDA受体脑炎[1]。抗NMDA受体脑炎发作并不限于年龄，但流行病学显示，年龄越小的女性患病率相对比例越高，故早期诊断和及时治疗具有重要意义[2]。对于抗NMDA受体脑炎而言，我国首例报道时间较晚，且绝大多数研究均停留在病例研究报道上，与国外相关学术研究的经验总结相比仍处于初级阶段。以我国现有少量抗NMDA受体脑炎的文献报道而言，主要集中于抗NMDA受体脑炎临床诊断、临床表现特征及临床治疗上，在临床病理学术研究上仍有不足[3]。近年来，国内外重视脑脊液中NMDA抗体滴度的研究，但脑脊液中NMDA抗体滴度与抗NMDA受体脑炎病人病情发展、临床表现、临床预后及临床预防之间相关性的研究并未形成统一意见，对于脑脊液中NMDA抗体滴度在抗NMDA受体脑炎中的作用并不清晰[4]。鉴于此，本研究选择64例抗NMDA受体脑炎患儿为研究对象，观察抗NMDA受体脑炎患儿的临滴度之间的相关性，为抗NMDA受体脑炎的临床防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年8月—2019年8月我院收治的抗NMDA受体脑炎患儿为研究对象，均经本院临床诊断符合《自身免疫性脑炎中国专家共识》[5]且脑脊液检查抗NMDA受体阳性，行脑电图动态监测、脑脊液抗体滴度监测，既往体健，无异常发育史，且排除病毒性脑炎患儿、结核性脑膜炎患儿、急性播散性脑脊髓膜炎患儿、精神性疾病患儿、边缘叶脑炎患儿、脑瘫等。共64例纳入研究，按脑脊液抗体滴度水平[6]分为低滴度组[脑脊液抗体滴度(1∶1)～(1∶3.2)，19例]、中滴度组[脑脊液抗体滴度(1∶3.2)～(1∶32)，28例]、高滴度组(脑脊液抗体滴度高于1∶32，17例)。

1.2 方法 所有患儿入院确诊后均完善相关检查，收集所有患儿一般资料、临床表现资料、脑电图分析资料等，分析其在不同脑脊液抗体滴度时的差异，并分析临床表现、脑电图特征与脑脊液抗体滴度的相关性。①一般资料，包括年龄、性别、抗NMDA受体脑炎严重程度[改良Rankin量表(mRS)评分]、意识状态[昏迷恢复量表(CRS-R)评分]、白细胞计数等。mRS评分标准[7]：没有临床异常症状计1分；有临床异常症状，程度很轻(未见明显残障)，且对日常学习生活无影响计2分；临床异常症状明显，表现为轻度残障，能完成日常学习，活动需要协助计3分；多种临床异常症状明显，表现为中度残障，完全不能进行日常学习活动计4分；多种临床异常症状明显，表现为重度残障，卧床不起、大小便失禁等，日常生活需要持续照看计5分。CRS-R评分，包括听觉能力、运动功能、口运动/言语功能、沟通评分、觉醒评分5个方面，每个方面按轻、中、重分别计1分、2分、3分[8]。白细胞计数采用流式细胞仪测试。②临床表现资料，包括中枢性低通气、精神症状、癫痫发作、意识障碍、语言障碍、自主神经症状等临床症状的异常表现，按临床症状的间隙性/持续性分别计1分、2分。③脑电图表现资料，所有病人均行连续性的24 h脑电波监测，截取广泛性慢波、14～20 Hz快波、快慢结合波、痫样放电波等脑电图异常表现，其中广泛性慢波包括θ波、δ波等，14～20 Hz快波包括额颞棘波、额颞尖波等。统计24 h内各种异常脑电波出现频率，频率低于10次为轻度(计1分)，频率10～100次为中度(计2分)，频率高于100次为重度(计3分)。

2 结 果

2.1 不同脑脊液抗体滴度病人临床资料比较 低滴度组、中滴度组、高滴度组年龄、性别、白细胞计数、mRS评分、CRS-R评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 不同脑脊液抗体滴度病人临床资料比较

2.2 不同脑脊液抗体滴度病人的临床表现比较 低滴度组、中滴度组、高滴度组各临床表现(精神症状、癫痫发作、意识障碍、语言障碍、自主神经症状、中枢性低通气)发生率依次升高(P<0.05)。详见表2。

表2 不同脑脊液抗体滴度病人的临床表现比较 单位：例(%)

2.3 不同脑脊液抗体滴度病人的脑电图异常表现比较 低滴度组、中滴度组、高滴度组各脑电图异常表现(θ波、δ波、额颞棘波、额颞尖波、快慢结合波、痫样放电波)发生率依次提升(P<0.05)。详见表3。

表3 不同脑脊液抗体滴度病人的脑电图异常表现比较 单位：例(%)

2.4 临床异常表现、脑电图异常表现与脑脊液中抗体滴度相关性分析 Spearman秩相关性分析结果显示：精神症状(r=0.863)、癫痫发作(r=0.784)、意识障碍(r=0.763)、语言障碍(r=0.736)、自主神经症状(r=0.744)、中枢性低通气(r=0.736)、广泛性慢波(r=0.786)、14～20 Hz快波(r=0.813)、快慢结合波(r=0.681)、痫样放电波(r=0.735)的异常程度与脑脊液中抗体滴度值均呈正相关(P<0.05)。详见表4。

表4 临床异常表现、脑电图异常表现与脑脊液中抗体滴度的Spearman秩相关性分析结果 (r值)

3 讨 论

抗NMDA受体脑炎是一种机体自身抗体作用于NMDA受体导致的脑炎，可通过免疫机制导致各种脑性功能障碍[9]。抗NMDA受体脑炎具有起病较急、临床表现较复杂，但早期诊断和及时治疗可显著改善预后的疾病[10]。全球范围关注抗NMDA受体脑炎的时间较晚，国外于2005年才有首例报道，国内于2010年才有首例报道，且其发病率统计也不多。英国的一项多中心临床研究统计显示，抗NMDA受体脑炎约占所有脑炎的4.4%[11-12]。由于抗NMDA受体脑炎可因自身免疫机制累及颅脑功能状态，因此，近年来脑脊液抗体滴度成为其病理研究中的热点。但关于脑脊液抗体滴度与临床预后的相关性研究，脑脊液抗体滴度与临床表现、脑电神经相关性研究甚少。

抗NMDA受体脑炎多发于年龄较小的女性，主要症状表现为精神症状、癫痫发作、意识障碍、语言障碍、自主神经症状、中枢性低通气等，但临床表现较为复杂，不仅表现在临床症状轻重程度，也表现在临床症状的种类上[13]。有研究观察抗NMDA受体脑炎病情发展各期临床表现显示，在病情发展的前驱期、持续反应期、高度反应期及治疗康复期的上述临床表现差异无统计学意义，约30%的抗NMDA受体脑炎病人可在病情发展各期伴上述临床表现的一种或多种，且病情发展的前驱期、持续反应期的临床症状并非表现为轻度症状，约40%的抗NMDA受体脑炎病人即使在前驱期、持续反应期也可表现出重度的精神症状、癫痫发作、意识障碍、语言障碍、自主神经症状、中枢性低通气等症状[14]，相似结果在国内外研究中多有报道[15-17]，因此，抗NMDA受体脑炎的临床症状与病情发展周期并无密切相关性。寻找与抗NMDA受体脑炎患儿临床症状表现有相关性的指标具有重要意义。本研究结果显示，低滴度组、中滴度组、高滴度组各异常临床表现(精神症状、癫痫发作、意识障碍、语言障碍、自主神经症状、中枢性低通气)发生率依次升高(P<0.05)，相关性分析显示，精神症状(r=0.863)、癫痫发作(r=0.784)、意识障碍(r=0.763)、语言障碍(r=0.736)、自主神经症状(r=0.744)、中枢性低通气(r=0.736)的异常程度与脑脊液中抗体滴度值均呈正相关(P<0.05)。本研究结果提示，抗NMDA受体脑炎患儿以精神行为异常、癫痫发作等为主要临床表现，且临床异常表现程度与脑脊液中抗体滴度提升呈正相关，研究结果与国外可查阅资料文献[18]的记载结果吻合。提示抗NMDA受体脑炎诊断后，纠正脑脊液中抗体滴度对于改善临床症状可能有一定的效果，纠正脑脊液中抗体滴度可能为抗NMDA受体脑炎临床治疗中的一个可行靶点。

由于抗NMDA受体脑炎病人病灶并不局限于颅脑边缘系统，也可分布于海马、小脑、大脑、脑干等区域，故约有40%抗NMDA受体脑炎病人头颅磁共振成像(MRI)检测并无异常，提示抗NMDA受体脑炎病人颅脑MRI表现并不能对其病情程度进行明确诊断[19]。目前，动态脑电图监测是抗NMDA受体脑炎病情检测的重要手段，广泛性慢波(如θ波、δ波等)几乎在抗NMDA受体脑炎病人疾病发展的各期均可出现，但该脑电图慢波并非抗NMDA受体脑炎的特异性表现[20]。研究显示在抗NMDA受体脑炎病人疾病发展的各期，14～20 Hz快波(如额颞棘波、额颞尖波)、快慢结合波、痫样放电波等也是常见抗NMDA受体脑炎的脑电图异常表现，尤其是痫样放电波值得临床关注，提示抗NMDA受体脑炎病人已经出现较为严重的神经功能损害，且该类病人可能已经发展为重度癫痫[21-22]。目前，抗NMDA受体脑炎病人脑脊液中抗体滴度与脑电图之间的相关性尚需证实。有研究显示，脑电图异常表现频次与脑脊液中抗体滴度有关，且广泛性慢波持续存在病人的脑脊液中抗体滴度明显更高[23]。也有研究显示，伴14～20 Hz快波(如额颞棘波、额颞尖波)、快慢结合波、痫样放电波的抗NMDA受体脑炎病人的脑脊液中抗体滴度更高[24]。这些研究强调了脑脊液抗体滴度检测的重要性，抗NMDA受体脑炎病人脑脊液中抗体滴度与脑电图之间的相关性尚需证实。本研究结果显示，低滴度组、中滴度组、高滴度组各脑电图异常表现(θ波、δ波、额颞棘波、额颞尖波、快慢结合波、痫样放电波)发生率依次升高(P<0.05)，且广泛性慢波(r=0.786)、14～20 Hz快波(r=0.813)、快慢结合波(r=0.681)、痫样放电波(r=0.735)的异常程度与脑脊液中抗体滴度值均呈正相关(P<0.05)。研究结果提示，抗NMDA受体脑炎患儿以广泛性慢波、14～20 Hz快波、痫样放电波等为主要脑电图异常表现，且脑电图异常的程度与脑脊液中抗体滴度呈正相关，故控制脑脊液中抗体滴度可能是避免抗NMDA受体脑炎病人脑性损伤的一个靶点。

综上所述，抗NMDA受体脑炎作为一种机体自身抗体作用于NMDA受体所导致的脑炎，以精神行为异常、癫痫发作等为主要临床表现，以广泛性慢波、14～20 Hz快波、痫样放电波等为主要脑电图异常表现。由于临床异常表现、脑电图异常的程度与脑脊液中抗体滴度提升有关，故脑脊液中抗体滴度控制可能是避免抗NMDA受体脑炎病人脑性损伤和改善抗NMDA受体脑炎临床异常症状的一个可行靶点。