自身免疫性胰腺炎的临床特征、诊断与治疗

徐 凯，吴传玲，尹凤娇，李文登，胡 旺，刘处处，王海久，王志鑫

1 青海大学附属医院 肝胆胰外科，西宁 810001；2 浙江工业职业技术学院 鉴湖学院医学教研室，浙江 绍兴 312000

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)是以梗阻性黄疸为主要症状，胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化，对激素治疗有明显疗效的一类较为少见的慢性胰腺炎[1]。1961年首次由Sarles等[2]报道，1995年Yoshida等[3]正式将其命名为“自身免疫性胰腺炎”。近年来发现IgG4相关疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)几乎全身所有部位均可受累，且证实AIP与IgG4阳性细胞关系密切[4]。国际胰腺病学会[5]于2011年明确提出AIP分为1型淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP)和2型特发性管周胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis, IDCP)。目前AIP发病机制不明，被认为可能与遗传、感染、免疫等多因素有关[6]。

1 AIP的临床特征

1.1 临床表现 AIP无明显特异性表现，以梗阻性黄疸较为多见，可伴有轻度上腹部疼痛，部分患者可出现新发的2型糖尿病及体质量减轻。LPSP主要好发于老年男性，男女患病率约为3∶1，平均64岁[7]；除累及胰腺外，还可累及胆管、泪腺、涎腺、肾脏等多个器官组织，可出现胆道狭窄、硬化性胆管炎、干燥综合征等[8]。IDCP发病年龄较低[9]，无明显性别差异及胰腺外表现，但更易出现腹痛及急性胰腺炎表现[10]。AIP与胰腺癌发病年龄、临床表现的鉴别有一定重合，尤其是局灶性的AIP与胰腺癌难以鉴别，因此导致部分AIP患者因误诊为恶性肿瘤而行手术治疗。

1.2 病理表现 LPSP以导管周围淋巴细胞浆细胞显著浸润、胰腺实质旋涡状或席纹状纤维化以及闭塞性静脉炎为特点，可见大量IgG4阳性细胞[>10个/高倍镜视野(HPF)]，并且免疫组化显示存在大量IgG4阳性细胞浸润[11-12]。IDCP是一种特发性胰腺炎，侵犯胰管及小叶[13]，导管上皮和管腔中的中性粒细胞浸润是特征组织学改变[14]，进而导致导管破坏和闭塞，内可见少量IgG4阳性细胞(≤10个/HPF)，免疫组化结果显示IgG4阴性[15]。目前，病理学检查依然是诊断AIP的“金标准”[16]，具有准确率高的特点，但是操作也较为复杂。经超声或CT等影像学引导经皮穿刺获取胰腺组织，操作难度大，风险高，而鉴于席纹状纤维化呈片状分布，因此穿刺获取胰腺组织可能会影响标本结构的完整性，导致AIP无法被检出。

1.3 影像学表现

1.3.1 超声检查 超声检查具有无创、低廉、操作简便等优点，在临床上应用广泛。AIP超声表现为胰腺弥漫性肿大，呈“腊肠样”典型征象。AIP的腹部超声主要可分为弥漫型、节段型和局灶型[17]。弥漫型可见胰腺被膜不光滑，呈弥漫性肿大，回声呈不均匀减低；局灶型多表现为胰头局限性低回声，病灶短径/长径≥0.5；节段型表现为胰尾体节段性肿大，伴回声减低[17-18]。但总体而言，超声检查由于缺乏特异性，极易误诊为胰头癌，因此目前只作为AIP的初筛检查方法，无法进行定性分析。

1.3.2 超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS) EUS能够观测到胰腺实质、胰胆管的相关情况，适宜对胰腺内的病变血管作出评价，因此可通过EUS引导下穿刺活检，排除胰腺恶性肿瘤，协助AIP诊疗。AIP典型的EUS以低回声为主，内部可有点状高回声局部肿块[19]。Palazzo等[20]在有关研究中指出EUS下可观察到AIP主胰管不规则狭窄，呈现塌陷和正常交替的阶段性改变，同时可见管壁增厚，高、低回声增厚分别多见于1、2型AIP。可见EUS还能为AIP分型提供依据。

1.3.3 CT检查 CT主要表现为：(1)胰腺呈现弥漫性肿大或局部肿大，呈“腊肠样”外观，胰周包壳、胰管贯穿等征象[21]；(2)CT平扫成均匀等密度影，增强后呈较为均匀点片状、渐进性强化，扫描动脉期强化程度减低，门静脉期及延迟期逐渐均匀强化，与周围胰腺实质呈等密度，边缘未见强化[22]；(3)病变部位胰管不规则狭窄，肝内胆管狭窄，狭窄部位以上胆管扩张；(4)AIP患者有假包膜形成，胰腺周围环绕的包膜样结构，平扫呈低密度，增强后轻度强化，但明显低于胰腺密度[23]。张斌斌等[24]在调查中认为CT不仅能够用于AIP诊断，还能用于评估AIP治疗后的疗效，激素治疗后CT显示胰腺呈进行性缩小或胰腺实质萎缩。

1.3.4 MRI检查 包膜样结构形成及胆胰管的改变是AIP特征性变化，MRI呈现为T1WI低信号，T2WI信号略高，增强后可见病灶强化程度降低，门静脉期和延迟期呈渐进性不规则强化，出现延迟强化；由于炎症渗出及纤维化形成，包膜结构增强后可见轻度强化，但均低于胰腺实质，包膜结构在增强后更易显示[23]。AIP病灶在扩散加权成像图像上表现为高信号，但表观扩散系数呈较低信号[21]。2种方法均能在一定程度上检出AIP，但MRI检查较比CT检查而言，对AIP特征性表现具有更明显的优势。

1.3.5 PET/CT检查 PET可反映病变器官的代谢情况，目前18氟-脱氧葡萄糖 (18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET/CT在AIP中的应用报道较少，PET-CT能较全面地评价胰腺及胰外组织器官的病变程度。AIP的PET/CT为密度均匀、弥漫性肿大、轮廓平直的“腊肠样”外观，囊变、坏死少见[25]；特征性表现为胰腺组织弥漫性或局灶性FDG摄取升高[26]，可在一定程度上与胰腺癌相鉴别。此外，PET-CT可被应用于类固醇激素治疗AIP的效果评价，治疗后胰腺病变组织摄取程度较治疗前显著降低。

1.4 血清学表现 AIP患者血清学可伴有多种自身抗体阳性，但测定IgG4水平仍是LPSP血清学诊断标准。当血清中IgG4以135 mg/dl为临界值时，其敏感度为65%，特异度为98%[27]，应高度怀疑AIP。LPSP存在大量IgG4阳性细胞浸润，而IDCP无明显血清学自身免疫学标志物，因此IgG也可用于AIP的分型。Minaga等[28]研究表明，IFNα和IL-33水平在LPSP/IgG4-RD患者中呈正相关。这或许可为诊断AIP提供新的血清学检测项目。但需要注意的是，胰腺癌往往也会引起IgG4升高，需结合血清CA19-9对二者进行鉴别。若激素治疗后血清IgG4升高，则对AIP复发具有一定预测性[29]。

2 AIP诊断及鉴别

2.1 诊断标准 世界多地相继提出结合当地的AIP诊断标准，但由于缺乏统一标准，可比性受到质疑。国际胰腺协会于2011年提出AIP国际共识[1]，文中指出根据胰腺实质影像、胰管影像、血清学、胰腺外其他器官病变、组织病理表现及激素治疗等6个方面确立分级标准(附录1～2)。

2.2 鉴别诊断

2.2.1 胰腺癌 AIP近年来逐渐被临床医师所熟知，但仍属于少见病[30]。误诊为胰腺癌可能会导致患者预后不佳，尤其是局灶型AIP与胰腺癌难以鉴别[31]。影像学显示胰头占位，胰腺弥漫性肿大，加之患者出现黄疸、体质量减轻等临床症状，极易误诊为胰腺癌。CA19-9为胰腺癌特异性指标，但其在AIP中也可检测到升高[32]。目前临床上将血清IgG4>2×ULN作为参考，可明显提高AIP诊断；CA19-9>100 U/ml可作为胰腺癌与AIP的参考指标[33]。联合CA19-9与各项辅助检查有利于减少误诊率，大大提高患者预后。

2.2.2 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN) IPMN是一种胰腺囊性疾病，无明显特异性临床表现。当出现症状时，常以腹痛及黄疸为首发症状就诊，部分患者可伴有腰背疼痛、脂肪泻及新发糖尿病[34]。超过85%胰腺导管腺癌患者CA19-9高于正常[35]。IPMN典型影像学表现为主胰管和/或分支胰管不同程度扩张，囊性病变内有或无实性成分，磁共振胰胆管造影能较好地显示胰腺导管交通，是IPMN的首选检查[36]。

3 AIP治疗

3.1 内科治疗

3.1.1 激素疗法 由于AIP的发病率低，目前尚无大规模的临床研究能够证实激素疗法的有效性。2017年AIP治疗国际共识[37]中强烈推荐对于所有未经治疗的活动期AIP患者，除非有激素禁忌证，否则激素是诱导缓解的一线药物。激素不仅能够改善胰腺本身病变，同时也能解除胆道梗阻，减轻黄疸等症状，胰腺外受累脏器亦会明显好转，因此激素被认为是AIP的首选治疗方案。梅奥医学中心建议激素起始剂量为40 mg/d(4周)，7周内减至5 mg/d，11周后停药[32]，但复发率较高。2013年日本专家共识[38]建议无激素治疗副作用情况下，泼尼松维持量5.0～7.5 mg/d，持续治疗3年，可降低AIP复发率。我国目前尚无对激素治疗AIP明确规定。

3.1.2 免疫抑制剂及生物制剂 糖皮质激素治疗AIP效果明显，但复发率高，免疫抑制剂的使用可大大降低AIP的复发率[39]。目前临床上硫唑嘌呤是最常用的免疫抑制剂，有学者[40]建议将其作为糖皮质激素治疗后AIP的维持治疗方案，并证实硫唑嘌呤能够预防AIP疾病复发，安全有效。研究[41]证实，甲氨蝶呤对于LPSP同样具有较好疗效。Hart等[42]对116例LPSP患者采取利妥昔单抗治疗，结果显示约83%的患者完全缓解，并且在维持治疗期间未见复发迹象。

3.2 外科治疗 对于已明确诊断为AIP的患者应首选激素治疗而并非外科手术治疗。但局灶型AIP与胰腺癌鉴别困难，外科手术探查可明确诊断及达到治疗目的[43]。出现以下情况时需及时手术治疗：(1)梗阻情况严重；(2)对激素及免疫抑制剂治疗不敏感；(3)拒绝接受激素及免疫抑制剂治疗；(4)对激素治疗有禁忌证；(5)持续不缓解的重度黄疸[8]。虽然外科治疗AIP效果肯定，也有效降低了胰腺癌的漏诊率，但手术难度大，风险高，并发症较多，因此并不作为首选治疗方式。

3.3 内镜介入治疗 目前尚无大规模临床试验证明内镜介入治疗AIP的有效性，但重症黄疸患者可考虑行经内镜逆行胰胆管造影术胆管引流减轻黄疸。对于轻型无感染症状的患者，单用糖皮质激素可有效缓解继发于AIP的梗阻性黄疸[44]。有学者[45]发现，梗阻性黄疸的AIP患者在激素治疗期间可行内镜胆道支架置入术，以防止胆道感染引起的胆汁淤积及激素不良反应，且激素治疗1个月后可安全取出支架。然而内镜介入治疗极大地增加了医疗成本及风险，仍需进一步确认其应用指征。

4 小结

综上所述，AIP属于自身免疫系统性疾病，发病率较低，临床症状不典型。国际上虽已有多篇专家共识，但相关的辅助检查仍具有一定的局限性，容易与胰腺癌相混淆，误诊率相对较高，因此临床诊断过程中需要联合多种检查加以鉴别。组织病理学是AIP诊断的金标准，但操作难度相对较大。虽AIP血清学IgG4水平升高，但部分良恶性疾病也可出现，故依旧不具备疾病的特异性，寻找具有特异性的血清学标志物和无创的影像学方法成为今后的努力方向。相关因素的研究有助于研发治疗AIP的新型靶向药物，减少停药后复发及药物副作用，具有较好应用前景。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：徐凯、吴传玲负责设计文献思路及撰写论文；李文登、胡旺、尹凤娇参与数据收集，修改论文；刘处处负责参考文献校对；王志鑫、王海久负责审核及查对。

附录1～2见二维码