肝硬化重度食管胃静脉曲张治疗后再出血及5年预后影响因素分析

曹影影，韩 涛，张 钰，刘 芳，梁 静，袁海霞，李 隽，向慧玲

天津医科大学 第三中心临床学院，天津市第三中心医院 消化肝病科，天津市肝胆疾病研究所；天津市人工细胞工程技术研究中心，天津 300170

食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)已成为肝硬化门静脉高压最严重的并发症之一，其病情发展迅速，是肝硬化患者的主要死亡原因之一[1-3]。目前，内镜下套扎术(endoscopic variceal ligation，EVL)、内镜下硬化剂注射术(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)以及内镜下组织胶注射术(endoscopic histoaryl injection，EHI)已成为EVB的主要治疗方案[1,4]。然而，仍有部分EVB患者在治疗后反复出现再出血，并伴有较高的死亡风险。因此，早期识别EVB治疗后的再出血危险因素，对指导治疗及评估患者疗效和预后尤为重要。本研究旨在探讨重度EVB患者治疗后再出血的危险因素以及影响其5年生存的相关因素，为重度EVB再出血的预防选择提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取天津市第三中心医院2012年5月—2014年5月收治的Child-Pugh A/B级肝硬化重度EVB患者129例作为研究对象，收集患者的人口统计学及临床资料。纳入标准：(1)根据病史、生化学指标、影像学检查及肝脏病理学检查等资料诊断为肝硬化[5]；(2)年龄18～80岁；(3)按照食管胃静脉曲张相关诊断标准[6]内镜下确诊为重度EVB者；(4)基本病例资料信息完整。排除标准：(1)既往接受脾切除或肝移植治疗；(2)合并肝恶性肿瘤或其他恶性肿瘤；(3)患有精神类疾病、妊娠期或哺乳期患者；(4)合并其他原因所致消化道出血者，或其他影响胃镜检查判断EVB及不适宜准确完成瞬时弹性成像(Fibroscan)检查的情况。

1.2 研究方法 收集患者病历资料，记录患者的年龄、性别、肝硬化原因、肝硬度值(LSM)、脾硬度值(SSM)、门静脉内径、生化学指标，并随访患者至首次出血后5年。所有患者入院后先进行对症治疗，待生命体征稳定后再行内镜下治疗。内镜下治疗的方法采用 EVL、EIS、EHI或联合治疗。主要观察指标：主要研究结局指标为首次EVB治疗后5年内再出血事件：包括呕血和/或黑便；次要研究结局指标为首次EVB治疗后5年内死亡事件。

1.3 伦理学审查 本研究经由天津市第三中心医院伦理委员会批准，批号：京佑科伦字[2018]015号。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共纳入肝硬化重度食管胃静脉曲张首次破裂出血患者129例，其中男88例(68.2%)，平均(56.3±10.7)岁。肝硬化病因包括：乙型肝炎60例(46.5%)，丙型肝炎12例(9.3%)，酒精性肝炎27例(20.9%)，原发性胆汁性胆管炎5例(3.9%)，自身免疫性肝炎8例(6.2%)，其他原因17例(13.2%)。治疗方式包括:EVL 18例(14.0%)，联合治疗111例(86.0%)。在随访期间87例(67.4%)患者出现静脉曲张再出血(再出血组)，其中6周内13例(14.9%)，6周～1年26例(29.9%)，1年～2年14例(16.1%)，2年～3年13例(14.9%)，3年～5年21例(24.2%)；其余为未再出血组42例。45例(34.9%)患者在随访过程中死亡，为死亡组；84例存活，为存活组。再次出血组酒精性肝硬化患者的比例、门静脉内径、LSM以及SSM明显高于未再出血组患者，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。与存活组相比，死亡组患者的年龄、出血次数、门静脉内径、AST以及首次出血时合并感染的比例均显著高于存活组(P值均<0.05)；死亡组患者的淋巴细胞百分比和平均动脉压(MAP)显著低于存活组患者(P<0.05)(表1)。

2.2 再出血的危险因素分析 根据单因素分析，将差异有统计学意义的变量肝硬化病因、门静脉内径、LSM、SSM纳入多因素非条件logistic 回归分析，结果显示，酒精性肝硬化、LSM和SSM是EVB患者治疗后再出血的独立危险因素(P值均<0.05)(表2)。

2.3 酒精性肝硬化患者的再出血情况 酒精性肝硬化患者5年内的平均出血(3.9±2.4)次，明显高于非酒精性肝硬化患者[(2.4±1.7)次](t=-2.794,P=0.006)，其累计再出血率亦明显高于非酒精性肝硬化患者(P=0.009)(图1)。

2.4 影响患者5年预后的Cox回归分析 单因素分析显示，患者的年龄、出血次数、MAP、门静脉内径、淋巴细胞百分比、AST以及首次出血时是否合并感染差异有统计学意义(P值均<0.05)；进一步多因素分析显示，门静脉内径、年龄、出血次数及首次出血时合并感染是影响其5年预后的危险因素(P值均<0.05)(表3)。

图1 酒精性肝硬化患者再出血情况

表3 重度EVB患者5年预后的危险因素

3 讨论

EVB是肝硬化门静脉高压患者常见的严重并发症，具有发病突然、病死率高等特点[7]。目前对于EVB治疗后的研究观察周期大多较短，对于此类患者再出血的相关因素以及长期预后的研究较少。本研究通过对EVB治疗后进行5年的观察发现再出血的发生率为67.4%，病死率为34.9%。

本研究结果显示，LSM、SSM和酒精性肝硬化是重度EVB患者治疗后5年内再出血的独立危险因素。门静脉压力梯度(HVPG)能够准确反映门静脉压力，目前仍然是评估门静脉压力的金标准[8]。然而由于HVPG的检测价格昂贵、操作复杂且为有创性检查，难以作为常规检测手段在临床反复应用。目前，包括瞬时弹性成像技术在内的无创检查方法通过测量肝硬度可在一定程度上反映HVPG水平，用于肝硬化门静脉高压的辅助诊断[9-10]。本中心前期研究[11-12]发现，LSM、SSM与肝硬化门静脉高压密切相关，对于肝硬化门静脉高压及食管胃静脉曲张具有一定的诊断意义。近年亦已有研究[13-14]证实，SSM能够较好地预测门静脉高压。SSM不仅可以预测肝硬化患者是否存在食管静脉曲张，还可以预测静脉曲张出血的风险[15]。SSM与门静脉高压相关，其机制可能为肝硬化门静脉高压患者的脾动脉血流增加而脾静脉回流受阻，脾脏充血肿大并合并继发性脾亢有关[16-17]。本研究发现，酒精性肝硬化患者中再出血比例明显高于未再出血，且酒精性肝硬化患者的平均出血次数亦明显高于非酒精性肝硬化患者，其原因可能与酒精性肝硬化的LSM值高于乙型肝炎等其他原因肝硬化[5]有关，其具体机制有待进一步探讨。既往有研究[18]指出，随着肝硬化门静脉高压患者肝功能分级的增加，患者再出血率不断升高。鉴于Child-Pugh C级患者因腹水量大无法准确完成瞬时弹性成像检测，且其1年内发生肝病相关病死率达到一半以上[5]，故本研究未将其纳入。

本研究观察了重度EVB治疗后5年的预后情况，结果显示，死亡组患者年龄>存活组，表明年龄对肝硬化EVB患者的5年预后影响较为显著。研究[19]表明，随着年龄增长，机体各器官生理机能下降，免疫防御能力降低，从而导致患者死亡风险升高。本研究中，死亡组患者5年内平均出血次数明显高于存活组，表明随着出血次数的增加，EVB患者死亡风险也不断升高。门静脉高压是导致EVB的主要原因，门静脉内径可在一定程度上反应门静脉压力，门静脉内径增宽是肝硬化的重要病理改变[20]。本研究显示，门静脉内径越宽患者预后越差，可能与患者门静脉压力增高有关。研究[21]表明，感染是导致肝硬化患者死亡的一个重要原因。肝硬化患者的自然杀伤细胞、T淋巴细胞及辅助性T淋巴细胞水平显著降低[22]，发生出血等应激时可增加感染的风险[23]。此外，肝硬化患者易发生肠道菌群移位，从而增加感染风险。

综上所述，肝硬化门静脉高压重度EVB再出血率较高，可能与酒精性肝硬化、LSM和SSM等因素有关。临床应及早预测高危患者治疗后再出血，减少再次出血的发生，对于出血的患者应防止其发生感染，从而改善患者的预后。由于本研究样本量较少，尚不排除选择性偏倚对结果产生影响的可能，需要扩大样本量进一步研究验证。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：曹影影实施研究，资料分析，撰写论文；张钰、刘芳、梁静、李隽、袁海霞、向慧玲实施研究，拟定写作思路，统计指导；韩涛课题设计，文章审阅。