吗替麦考酚酯的合成新工艺

马驰，黄杨威，赵学清，林羽，徐伟

(1.福建中医药大学药学院，福建 福州 350122;2.福建省微生物研究所，福建 福州 350007)

免疫抑制剂吗替麦考酚酯(Morphine Mycophenolate，1) 首次于1995年在美国上市，1997年在国内上市。本品在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。本品主要用于肾脏、心脏移植后器官排斥的预防。其作用机制是选择性抑制与排斥反应有关的T淋巴细胞和B淋巴细胞，并且有抑制动脉平滑肌增生的作用，后者是目前其他免疫抑制剂所没有的[1-2]。

目前文献报道吗替麦考酚酯的合成工艺主要有3种：①直接酯化法[3-5]即麦考酚酸在甲苯、二甲苯、丁醚等高沸点溶剂中与N-羟乙基吗啉经共沸脱水，生成吗替麦考酚酯，此法反应时间长(通常需60～120 h)，产物颜色深，需要脱色及一系列的后处理；②生物酶法[6-7]，利用酶催化麦考酚酸与N-羟乙基吗啉合成酯，缺点是反应时间较长、收率较低、有大量原料残留，且生物发酵的废水量也很大；③采用间接酯化法[8]，麦考酚酸与氯化亚砜(或草酰氯)生成酰氯，再与N-羟乙基吗啉在有机碱存在下缩合成酯，此法缺点在于需要两步合成步骤，副产物酸性气体会对设备产生腐蚀，“三废”难处理，反应生成的杂质较多。

上述酸性酯化的方法①和②中均产生大量的分子内环合物(杂质 H)和双键几何构型翻转的异构体(杂质 C)[9]；此外方法1由于长时间的加热，不仅使物料变黑，还会产生大量的N-氧化物杂质。

光延反应(Mitsunobu反应)是由日本化学家光延旺洋(Mitsunobu)等人于1967年发现，醇羟基在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(Ph3P)的作用下经由SN2亲核试剂取代，同时跟羟基所连的碳原子构型发生翻转(瓦尔登翻转)生成多种化合物，如酯、胺等。此反应的特点是条件温和，产率高并带有构型翻转。我们成功利用Mitsunobu反应来制备吗替麦考酚酯(见图1)。

图1 吗替麦考酚酯(1)的合成路线

1 仪器设备及试剂

核磁共振仪：Bruker 500 MHz(11.7T)/AVANCE Ⅲ 500；熔点仪：Buchi Melting Point M-560。N-羟乙基吗啉、麦考酚酸为工业级原料；偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、三苯基膦(Ph3P)及其他溶剂均为试剂公司购买。

2 实验内容

在N2保护下，于三颈瓶中加入Ph3P (32.8 g，125 mmol)、N-羟乙基吗啉(13.1 g，100 mmol)溶于四氢呋喃(200 mL)后，冷却至-10 ℃，控制温度不超过0 ℃，在20 min内加入DIAD(28.3 g，140 mmol)的四氢呋喃(40 mL)溶液，加毕黄色溶液继续搅拌10 min，再将此反应物料经保温的钢针双通管由N2压入预冷的麦考酚酸(33.6 g，105 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液中，加毕于0 ℃以下搅拌4 h。将反应物料倒入水(200 mL)中，搅拌5 min，分除水相，有机相浓缩，残留物溶于二氯甲烷(200 mL)，用1 mol·L-1盐酸(120 mL)溶液萃取一次，盐酸溶液接着用二氯甲烷(50 mL)洗一次。水相以5 mol·L-1氢氧化钠溶液调pH至8～9，有较多油状物析出，依次用二氯甲烷(80 mL×2)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在加活性炭脱色，过滤，浓缩得微紫色油状物，纯度：97.26%(HPLC条件及方法见药典[8])。

趁热立即在上述的淡紫色油状液体中加入无水乙醇50 mL，振摇成均相，冷却，于10 ℃左右析晶4 h，抽滤，以冷无水乙醇40 mL洗涤，得吗替麦考酚酯(1)。白色粉末，36.9 g，收率81.2%(以麦考酚酸计)，纯度：99.78%；

1H-NMR(600 MHz,CDCl3) δ 7.97(s,1H),5.24(ddd,J=8.2,5.8,1.2 Hz,1H),5.21(s,2H),4.16(t,J=5.8 Hz,2H),3.78(s,3H),3.73-3.70(m,4H),3.39(d,J=6.9 Hz,2H),2.60(t,J=5.8 Hz,2H),2.52(s,4H),2.45-2.40(m,2H),2.31(t,J=7.7 Hz,2H),2.16(s,3H),1.81(s,3H);13C-NMR(151 MHz,CDCl3) δ 173.21,172.79,163.60,153.65,144.10,133.96,122.86,122.20,116.63,106.39,69.95,66.86,61.72,61.02,57.04,53.93,34.65,33.00,22.65,16.09,11.55。与文献一致[12]。

3 结论

该方法反应条件温和、迅速，此碱性条件下的酯化，可避免酸性和长时间高温条件下的杂质 H、C及 N-氧化物杂质。通常情况下，Mitsunobu 反应的副产物(Ph3PO)及未反应的 Ph3P 等有机杂质，难以除去，常常需要柱层析[10]，最新有添加 ZnCl2除 Ph3PO的方法[11]。我们发现此产物1易与盐酸成盐后而溶于水，而未反应的麦考酚酸、过量的 Ph3P、Ph3PO 等副产物或杂质则可留在有机相(如二氯甲烷)中，利用酸碱处理很易将有机杂质去除，此工艺简易、杂质少、环保、收率高(81%)，是一种适合工业化生产的绿色高效方法。