7例甲状腺功能亢进症合并重度黄疸患者临床特点分析

郑小勤，李 丽，靳 华，勾春燕，汪晓军

首都医科大学附属北京佑安医院 中西医结合科，北京 100069

甲状腺功能亢进症简称甲亢，以毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)最为常见，约占甲亢所有类型的85%[1]，其他原因还包括多结节性甲状腺肿伴甲亢、甲状腺自主性高功能腺瘤等。甲亢除累及甲状腺外，还可累及全身多个器官，并出现相应的功能异常甚至器质性损害，当累及肝脏时可引起肝损伤，称为甲亢性肝损伤。近年甲亢性肝损伤发生率逐渐增高，目前文献报道多为轻中度肝损伤，对甲亢合并重度黄疸关注较少。在临床工作中可能因甲亢症状重而忽略肝损伤，或因肝损伤较重而漏诊甲亢，同时在治疗过程中因无法兼顾甲状腺及肝脏而造成诊治困难。本文回顾性分析收治的甲亢合并重度黄疸患者的诊治经过，总结其临床特点，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为单中心、回顾性研究，检索本院2010年1月—2020年1月收治的甲亢性肝损伤患者共21例，其中7例(33.3%)重度黄疸患者入选本研究。

1.2 诊断标准 甲亢的诊断符合《中国甲状腺疾病诊治指南》的诊断标准[1]。本组病例均结合甲状腺功能检查、甲状腺超声检查，和/或甲状腺抗体检查，以及体格检查等明确诊断甲亢，同时具备以下条件者考虑合并重度黄疸：(1)TBil≥5倍正常值上限(ULN)，伴或不伴ALP、GGT升高[2]；(2)若同时具备PTA下降<40%，和/或INR>1.5，考虑合并肝衰竭[3]；(3)既往无病毒性肝炎及其他肝胆疾病史，或有基础肝病但病情稳定，考虑与此次肝功能异常不相关；(4)近期无应用损害肝脏的药物史，或用药与发病时间不符；(5)甲亢控制后肝功能指标较前恢复。

1.3 观察指标 纳入的实验室指标包括肝功能：ALT、AST、TBil、DBil、GGT、ALP，凝血功能：PT、INR、PTA，甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies，TGAb)、促甲状腺受体抗体(thyrotropin receptor antibodies，TRAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-TPO antibodies，TPOAb)。

1.4 伦理学审查 本研究方案经由北京佑安医院伦理委员会审批，批号：京佑科伦字2021006号。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共纳入7例患者，其中男4例(57.1%)，女3例(42.9%)，年龄22～54岁，平均(42.1±12.5)岁。甲亢病程最短1个月，最长20年，中位时间为36个月，入院前已给予丙硫氧嘧啶(PTU)治疗1例(14.3%)，甲巯咪唑(MMI)治疗1例(14.3%)，131I治疗2例(28.6%)，3例(42.9%)无特殊抗甲亢治疗。3例(42.9%)甲亢表现为心慌，2例(28.6%)表现为手抖，1例(14.3%)表现为突眼，1例(14.3%)表现为消瘦，1例(14.3%)表现为腹泻，3例(42.9%)无明显甲亢相关症状。3例(42.9%)同时合并甲亢性心脏病、心力衰竭，2例(28.6%)合并房颤，4例(57.1%)无其余合并症(表1) 。

2.2 确诊时间、治疗方案及转归 本研究7例患者从出现肝损伤至确诊甲亢性肝损伤平均14(8～60) d，最短1 d，最长120 d(表2)。2例患者出现肝损伤前应用抗甲状腺药物，根据指南计算RUCAM评分分别为1分(不太可能)、-1分(可排除)[4]，该2例患者均未行肝穿刺活检术。

入院前应用PTU治疗的1例患者入院后换用为MMI，入院前应用MMI治疗的1例患者入院后继续MMI治疗。共4例(57.1%)患者口服抗甲状腺药物(ATD)，其中1例为PTU，起始量为50 mg(口服，3次/d)；1例为MMI，起始量为10 mg(口服，1次/d)；2例为ATD联合其他治疗方法。3例(42.9%)采用多种方式联合治疗，分别为甲泼尼龙(起始量为60 mg，静点，1次/d)+胆红素吸附+131I治疗1例、MMI+普萘洛尔+胆素吸附2例(表2)。6例(85.7%)患者治疗后均病情好转。病例7经内科治疗后TBil从高峰938 μmol/L降至745 μmol/L，一般情况有所改善，拟行胆红素吸附治疗，但因血管条件差，无法行深静脉置管，患者自动出院。

2.3 治疗前后肝损伤相关指标变化 本组7例患者治疗前均为重度黄疸，生化学表现为TBil明显升高，以DBil升高为主，ALT、AST正常或轻中度升高。7例患者治疗前TBil最高919.1 μmol/L，最低366.8 μmol/L，平均623.3 μmol/L。3例(42.9%)患者治疗前GGT、ALP二项指标均不同程度升高，表现为胆汁淤积，2例(28.6%)仅ALP升高，1例(14.3%)仅GGT升高，1例(14.3%)为ALP、GGT均正常。7例患者治疗前PTA均>40%，最低42%，最高135%，平均71.0%±34.2%。INR最低0.86，最高1.75，平均1.3±0.3，其中3例(42.9%)治疗前INR延长，为1.57～1.75。1例(14.3%)合并2期肝性脑病，另根据指南诊断亚急性肝衰竭早期2例(28.6%)、急性肝衰竭1例(14.3%)[3]。6例(85.7%)治疗前血氨(NH3)正常或轻度升高，1例(14.3%)出现肝性脑病2期，经门冬氨酸鸟氨酸、乳果糖、支链氨基酸等治疗后症状好转。7例患者治疗后TBil均明显下降，最低15.2 μmol/L，最高330.6 μmol/L，平均54.6 μmol/L，6例(85.7%)PTA均较治疗前回升。1例(14.3%)急性肝衰竭、1例(14.3%)亚急性肝衰竭治疗后肝衰竭完全纠正，1例(14.3%)亚急性肝衰竭治疗后TBil由398.80 μmol/L降至112.60 μmol/L，PTA、INR未恢复(表3)。

表1 7例甲亢合并重度黄疸患者的基本资料

表2 7例甲亢合并重度黄疸患者的确诊时间、治疗方案及转归

2.4 治疗前后甲亢相关指标变化 本组7例患者治疗前TSH均明显下降，且至少伴随一项甲状腺抗体升高，治疗后甲亢症状均明显改善，甲状腺功能好转不明显，甲状腺抗体部分患者下降、部分患者升高。治疗前6例(85.7%)TSH<0.002 5 mIU/L，1例(14.3%)TSH为0。治疗前4例TGAb、TRAb、TPOAb三项指标均升高，1例仅TRAb升高，TGAb、TPOAb正常，1例TRAb、TPOAb二项均升高，TGAb正常，1例未完善甲状腺抗体检查。治疗后4例TSH<0.002 5 mIU/L，2例TSH为0，1例未复查甲状腺功能。治疗后3例复查甲状腺抗体，其中2例甲状腺抗体较治疗前下降，1例较治疗前升高(表3)。

2.5 合并症 本组6例(85.7%)患者合并不同部位、不同病原菌的感染，其中3例(42.9%)腹腔感染，2例(28.6%)胆系感染，2例(28.6%)肺部感染，1例(14.3%)真菌感染，1例(14.3%)泌尿系感染，1例(14.3%)为血流感染(金黄色葡萄球菌)(表4)。

表3 7例甲亢合并重度黄疸患者治疗前后肝损伤及甲亢相关指标

3 讨论

甲亢是一种常见的内分泌系统疾病，是由于甲状腺本身或甲状腺以外的多种疾病引起循环中甲状腺激素过多，导致神经、循环、消化等各系统的兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病总称。肝脏是甲状腺激素代谢的主要器官，因此甲亢性肝损伤在临床上较常见。国内外文献[5-6]报道甲亢性肝损伤的发生率为 40%～89%，且肝损伤多为轻、中度，甲亢合并重度黄疸鲜有报道。因此本研究主要观察了甲亢合并重度黄疸患者的临床特点。

甲亢合并肝损伤的发生机制目前尚不明确，可能的原因包括：(1)甲亢时过多的甲状腺毒素导致包括肝脏在内的全身脏器均处于高代谢状态，患者可表现为心率增快、易饥、多食、消瘦等，此时虽心脏输出量增加，而肝脏供血并未相应增加，从而导致肝脏处于相对缺血缺氧状态，引起肝损伤[7]。有学者[8]基于此提出甲亢合并重度黄疸发生机制的假说，肝脏小叶中心区缺氧可能干扰胆汁转运，导致胆汁淤积，出现黄疸。但该假说尚未得到证实。(2)严重甲亢时可能出现右心衰竭，进一步加剧肝脏缺血缺氧状态及肝损伤[9]。(3)甲亢治疗过程中，应用ATD也可能导致药物性肝损伤，但发生率较低。文献[10-11]报道ATD相关药物性肝损伤发生率低于0.5%，且多发生在用药前3个月内，Yang等[12]统计在用药第4、8、12周时出现肝损伤的概率分别为63.3%、75.6%、81.1%。(4)有研究[13]表明甲亢性肝损伤可能与机体存在高滴度TRAb等自身抗体，持续存在较强的自身免疫反应有关。总的来说，甲亢可通过多种途径引起肝损伤，但确切发生机制尚不明确。本研究中57.1%患者存在甲亢高代谢表现及心力衰竭等，85.7%患者TRAb升高，推测上述患者发生肝损伤可能与甲状腺毒素过多、肝脏高代谢且相对缺血缺氧，以及高滴度TRAb引起的自身免疫反应等因素相关。

表4 7例甲亢合并重度黄疸患者感染情况及诊断依据

早期识别可能合并肝损伤的甲亢高危人群具有重要意义，可以减少重度黄疸、肝衰竭、死亡等发生风险。Zhang等[14]通过对血清、肝、肾等脏器血磷和谷胱甘肽(GSH)水平的监测，发现血清中磷酸盐和GSH水平与甲亢性肝损伤程度呈负相关，肝、肾组织中磷酸盐和GSH水平的变化与甲亢性肝损伤程度呈正相关，因此提出早期检测血清中磷酸盐和GSH水平可有效评价甲亢性肝损伤。但利用甲状腺功能、甲状腺抗体等指标识别甲亢性肝损伤高危人群的方法更值得临床医生借鉴。文献[6,13]表明FT4>75 pmol/L、TRAb>15 IU/L是甲亢性肝损伤的独立预测因子，提醒临床医生关注该类甲亢人群可能出现肝损伤。另有研究[15]发现，年龄>45岁、心率>90次/min、甲状腺质量>35 g、甲亢病程>3年、FT4>70.5 pmol/L、TPOAb>360 IU/ml、TRAb>15 IU/L均是增加甲亢性肝损伤的危险因素，进一步缩小了甲亢性肝损伤高危人群的范围。本研究患者平均年龄为42.1岁，平均甲亢病程36个月，治疗前平均FT4 25.1 pmol/L，TGAb 56.1 IU/ml，TRAb 20.4 IU/L，TPOAb 204.5 IU/ml，与文献报道结果不完全一致，本研究患者属于甲亢性肝损伤的高风险人群。

甲亢性肝损伤的临床表现多种多样，最常见的3种类型为胆汁淤积型、肝细胞损伤型、肝脏合成功能障碍型，肝损伤多为轻中度，重度肝损伤少见。Wafa等[2]总结归纳了17例新诊断未经治疗的甲亢合并肝损伤患者的临床资料，发现肝损伤的类型包括胆汁淤积型(88.2%)、肝细胞损伤型(41.2%)、肝脏合成功能障碍(29.4%)，而甲亢合并重度肝损伤的发生率为11.8%，合并轻中度肝损伤的发生率为88.2%。Wang等[16]观察了2385例Graves病相关甲亢，发现胆汁淤积型肝损伤的发生率为32.4%，而严重肝损伤发生率仅为6.6%，其中严重肝损伤定义为：ALT或AST≥20×ULN，GGT≥10×ULN，ALP≥5×ULN，和/或TBil≥5×ULN。目前关于重度肝损伤与轻中度肝损伤的对比研究较少。本研究中甲亢合并重度黄疸的发生率为33.3%，较文献报道高。33.3%患者表现为TBil升高，以DBil升高为主，伴ALP、GGT升高，符合胆汁淤积表现。66.7%患者表现为TBil升高，以DBil升高为主，ALP、GGT不同时升高或均正常。

甲亢合并重度黄疸的治疗除常规应用保肝、退黄等药物外，早期、积极的控制甲亢对改善黄疸至关重要。但甲亢与黄疸相互影响、相互制约，临床治疗存在较大挑战。甲亢的治疗方案常包括ATD、131I治疗及手术。ATD本身存在诱发药物性肝损伤的风险。研究[12]发现PTU导致肝损伤以不同程度的肝细胞坏死为主，而MMI更易出现肝内胆汁淤积，两者均可表现为胆红素升高或转氨酶升高。但ATD相关药物性肝损伤发生率较低，为0.1%～0.2%[17]。Wang等[18]观察了71 379例ATD初治的甲亢患者，发现MMI较PTU具有更高的肝损伤发生风险(3.17‰ vs 1.19‰)、更低的急性肝衰竭发生风险(0.32‰ vs 0.68‰)。MMI发生肝损伤的风险是PTU的2.89倍，大剂量MMI发生肝损伤的风险是PTU的5.08倍。目前ATD相关药物性肝损伤的危险因素尚不明确，有文献[2]报道高龄及较大药物剂量可能是ATD相关药物性肝损伤的危险因素。因此临床医生常面临应用ATD可能加重甲亢合并重度黄疸患者的肝损伤风险。Niculescu等[19]同时观察了肝功能异常、肝功能正常组甲亢患者使用MMI治疗效果，发现肝功能指标在两组间并没有差异。Chang等[20]比较了不同TRAb滴度患者应用ATD的肝毒性反应，发现低滴度TRAb患者应用ATD更安全。除ATD外，甲亢的治疗还包括131I治疗和手术。但131I治疗后甲状腺细胞破坏、甲状腺激素释放，可能导致甲状腺功能亢进加重[21]。而重度黄疸等亦可能导致患者丧失手术治疗甲亢的机会。Yang 等[12]通过观察研究中国90例ATD导致的药物性肝损伤患者，发现131I治疗有效性达89.6%，是甲亢性肝损伤患者的一种有效治疗选择。有少数关于多种方法联合治疗甲亢性肝损伤的病例报道。Ding等[22]对2例表现为黄疸的甲亢性肝损伤患者分别选择131I治疗联合碳酸锂+6次血浆置换方案，Klangjareonchai等[23]采用MMI(10 mg/d)+消胆胺(4～5 g/d)方案，Hull等[24]选择PTU(100～300 mg，2次/d，口服)+盐酸普萘洛尔(20 mg，2次/d，口服)+地塞米松(2 mg，4次/d，静点)方案，Arab等[25]选择MMI(10 mg，3次/d，口服)/PTU(50 mg，2次/d，口服)+131I治疗方案，均取得较好临床效果。因此，目前甲亢合并严重黄疸的治疗意见并不一致，ATD、131I治疗虽存在加重肝损伤风险，但仍有较多成功治疗的研究报道。本研究中57.1%的甲亢合并重度黄疸患者应用PTU、MMI治疗后肝功能、甲状腺功能均好转，提示重度黄疸并非应用ATD的绝对禁忌证，但需小剂量起始，密切观察肝功能变化。本研究中14.3%患者采用甲泼尼龙(起始量为60 mg，1次/d，静点)+胆红素吸附+131I治疗方案、28.6%患者采用MMI+普萘洛尔+胆红素吸附方案，均达到成功治疗的目的，提示多种方案联合治疗亦为甲亢合并重度黄疸患者的治疗选择。

综上所述，肝损伤病因筛查时需考虑到甲亢，甲亢患者需警惕合并重度黄疸，尤其对于明显高代谢表现、高滴度甲状腺抗体、累及甲状腺以外脏器的甲亢患者，更需密切监测肝功能、凝血功能等。甲亢合并重度黄疸、肝衰竭发生率较低，此类患者治疗困难、复杂，除保肝、退黄对症治疗外，改善甲亢至关重要，可尝试ATD，注意小剂量起始、密切观察肝功能变化，此外ATD、甲泼尼龙、131I治疗、胆红素吸附等多种方式联合治疗亦可同时改善肝功能及甲状腺功能，达到成功救治的目的。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：郑小勤负责收集数据，资料分析，拟定写作思路，撰写论文；李丽负责课题设计,修改写作思路；靳华负责收集数据，资料分析；勾春燕负责修改论文；汪晓军负责指导撰写文章并最后定稿。