羚角钩藤汤加减灌肠法治疗手足口病重症2期疗效观察

金一峰，孟玉娟，郝雨知

(沈阳市中医院，辽宁 沈阳 110003)

手足口病是一组由柯萨奇A组16型(Cox A16)、肠道病毒71型(EV 71)等肠道病毒感染所致的流行性传染病，好发于5岁以下婴幼儿，多数患者的临床症状较轻，仅以发热、疱疹多见，但部分患者可出现神经系统损害。若未及时妥善治疗，病情变化迅速，可于24 h内进展为心肺功能衰竭前期，继而增加治疗难度，并危及患者生命安全[1]。现代医学治疗重症2期手足口病多以对症支持治疗为主，但仍有部分患者治疗效果不理想。中医在手足口重症治疗中具有独特优势，认为因时疫邪热炽盛，弥漫三焦，上蒙清窍，引动肝风，诱使手足口病伴发惊厥、嗜睡、高热等神经系统症状，因此临床应以清热安神、凉肝熄风为治疗原则[2]。羚角钩藤汤是治疗肝经热盛动风症的经典方剂，有助于改善高热、四肢抽搐等症状，同时经灌肠用药能进一步提高药物生物利用度。本研究根据手足口病病理特征，对2017年11月—2019年10月沈阳市中医院收治的50例手足口病重症2期患者于常规对症治疗基础上加用羚角钩藤汤加减灌肠法治疗，现将治疗结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①符合《手足口病诊疗指南(2018年版)》[3]的诊断标准及分期，均为重症第2期(神经系统受累)；②临床表现为持续高热(腋温≥38.5 ℃)，手、足、口腔、臀部典型皮疹，伴有头痛、精神萎靡、呕吐、肢体抽搐、眼球震颤、站立或坐立不稳、嗜睡、颈项强直及脑炎、脑膜炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征；③脑脊液检查有无菌性脑膜炎样改变；④MRI检查可见脊髓灰质及脑干损害；⑤脑电图检查可见弥漫性慢波，偶见棘慢波；⑥血常规白细胞计数正常，淋巴细胞增高，血糖<8.3 mmol/L；⑦符合《中药新药临床研究指导原则》[4]中毒热动风证的诊断标准，症见：高热不退，手足抽搐，肌肉瞤动或萎软，精神萎靡，甚则神昏，易惊，烦闷躁扰，便秘，舌绛而干，苔黄腻或黄燥，脉弦而数，指纹紫滞。

1.2纳入标准 ①符合重症手足口病诊断标准；②符合中医辨证毒热动风证的诊断标准；③首次就诊时间均为发病4 d以内；④正处于神经系统损害期；⑤无既往病史；⑥肠道病毒核酸检测呈阳性；⑦年龄1～37岁；⑧患儿直系家属及成年患者均签署知情同意书，且经沈阳市中医院医学伦理委员会批准。

1.3排除标准 ①合并心脏、肝脏、肾脏等严重器质性疾病及发育不健全、免疫系统障碍者；②手足口病普通型、危重型、恢复期者，入院后病情迅速恶化者，或病程超过5 d，已经进入心肺功能衰竭前期者；③伴有严重脱水症状者；④近期接受干扰素、丙种球蛋白、糖皮质激素、抗病毒药物、相关中药方剂等药物，而影响本研究结果判定者；⑤对本研究用药存在过敏者；⑥合并巨细胞、水痘、麻疹等其他病毒感染者及疱疹性口炎、疱疹性咽峡炎者；⑦有急腹症、消化道出血等中医保留灌肠禁忌证者；⑧妊娠、哺乳期妇女；⑨治疗期间因个人原因或严重药物不良反应而自行退出本研究者。

1.4一般资料 选取上述时期沈阳市中医院收治的100例重症手足口病2期患者，均符合入组标准，临床资料及随访资料完备。随机为2组：观察组50例，男27例，女23例；年龄1～5岁35例，>5～12岁7例，>12～18岁5例，>18岁3例；病程1～4(2.1±0.8)d；病毒类型：Cox A16型31例，EV 71型15例，其他病毒4例。对照组50例，男29例，女21例；年龄1～5岁37例，>5～12岁6例，>12～18岁4例，>18岁3例；病程2～4(2.7±0.6)d；病毒类型：Cox A16型28例，EV 71型19例，其他病毒3例。2组资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.5治疗方法

1.5.1对照组 参照《手足口病诊疗指南(2018年版)》[3]制订治疗方案。①基础治疗：物理降温或药物退热、抗惊厥、吸氧、脱水降颅内压、适当补液、纠正水电解质紊乱、营养支持、对皮损处用炉甘石洗剂，若治疗过程中继发感染使用抗生素抗感染治疗。②抗病毒治疗：将利巴韦林注射液(国药集团容生制药有限公司，国药准字H19993467，规格：1 mL∶100 mg)用氯化钠注射液稀释成每1 mL含1 mg的溶液后静脉缓慢滴注，成人0.5 g/次，2次/d；小儿10～15 mg/(kg·d)，2次/d，疗程3～5 d。③其他对症治疗：对嗜睡、易惊、呕吐、脑膜刺激征患者给予甲基泼尼松龙(哈药集团制药总厂，国药准字 H23022320，规格：5 mg)口服，8 mg/(kg·d)，1次/d，疗程为3 d，若症状未缓解，再给药2 d。

1.5.2观察组 在对照组用药方案基础上加用羚角钩藤汤加减灌肠法治疗。①羚角钩藤汤加减组方：生石膏、生地黄、竹茹各15 g，白芍、僵蚕、栀子、川贝母、枳实、厚朴、茯神木各6 g，羚羊角粉(后下)、钩藤、菊花、桑叶、全蝎各5 g，甘草3 g。随证加减：高热不退者加金银花、连翘各8 g，复加生石膏20 g；热陷心包而至昏矇者加安宫牛黄丸；呕吐、易惊者复加全蝎、僵蚕各3 g；咽喉干痛者加桔梗6 g；便秘者加生大黄、厚朴各5 g。②灌肠方法：羚羊角粉后下，其余诸药加清水300 mL浸泡1 h，武火煎沸，文火煎至100 mL，待药液温度37～39 ℃时，将100 mL一次性注射器连接涂抹液体石蜡的导尿管，再将导尿管轻轻插入患者肛门8～12 cm，缓慢推注灌注药液，≤5岁者15 mL/次，>5～12岁者20 mL/次，>12岁者50 mL/次，早晚各1次，灌肠完毕后，尽量使药液在肠道保持1 h以上。疗程为3 d。

1.6观察指标 ①比较2组治疗效果，并记录病情进展至重症3期情况。以发病5 d内，出现心率、呼吸增高，皮肤花纹、四肢发凉、有冷汗，血压、血糖及外周血白细胞计数明显增高、心脏射血分数异常，则判定进入心肺功能衰竭前期，即手足口重症3期。②记录2组手足口皮疹/疱疹恢复时间、退热时间、神经系统症状消失时间、脑电图(θ、δ波)恢复正常时间、脑脊液恢复正常时间、住院时间。③2组于治疗前及治疗3 d后取静脉血，采用酶联免疫吸附法测定血清星形胶质源性蛋白(S100B)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。

1.7疗效评定标准 参考《手足口病诊疗指南及解读(2018版)》[5]和《中医病证诊断疗效标准》[6]评定治疗效果，以治疗3 d内体温恢复正常、皮疹/疱疹消失，神经系统受累表现消失，无其他系统损害表现，中医症状积分减少80%～100%为显效；以治疗3 d后体温、皮疹/疱疹及神经系统症状得以明显缓解，但偶见惊跳发作，中医症状积分减少40%～79%为有效；治疗3～5 d上述症状改善不明显，甚至进入心肺衰竭前期，中医症状积分减少<40%为无效。治疗总有效率为显效率与有效率之和。

1.8统计学方法 所有数据纳入SPSS 18.0统计学软件进行分析，计数资料比较用2检验，计量资料采用表示，比较用t检验。P<0.05提示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组疗效及病情进展情况比较 治疗3 d后，观察组治疗总有效率明显高于对照组，转为重症3期率明显低于对照组，2组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组手足口病重症2期患者治疗3 d后效果及转为重症3期情况比较 例(%)

2.22组各指标恢复时间比较 观察组治疗后的各康复指标恢复时间均短于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组手足口病重症2期患者治疗后各指标恢复时间比较

2.32组血清S100B、NSE水平比较 与治疗前相比，2组治疗后血清S100B、NSE水平均明显降低(P均<0.05)，观察组治疗后各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组手足口病重症2期患者血清S100B、NSE水平比较

3 讨 论

手足口病是一种急性发热出疹性传染病，本病如无其他并发症，往往预后良好，多在1周内痊愈，但个别重症患者因肠道病毒嗜神经性较强，累及中枢神经系统，损伤脑神经元，兴奋交感神经，降低迷走神经张力，减弱胃肠运动，使肠道病毒大量入血，致使病情进一步恶化，进展至心肺衰竭前期(3期)、心肺衰竭期(4期)，影响临床预后，可致不同程度后遗症，甚至死亡[7]。有学者指出，在早期积极治疗手足口病，可以控制疾病进展，预防病情恶化，降低病死率[8]。目前临床针对手足口病重症2期尚无确切治疗方法，主要以对症治疗为主，但有些患者仍会进展[9]。

中医治疗手足口病重症2期具有增效减毒等多重治疗优势，认为手足口病属于“温病”“时疫”“戾气”等范畴，因外感时疫之邪，内伤湿热蕴结，当毒邪经口鼻而入，发于手足及口咽部，外透肌肤而发疹，当湿热毒邪弥漫三焦，内陷厥阴，窜及经络，扰动肝风，肝风内动，热邪内盛，而出现高热不退[10-11]；当热伤津液，可引发内风，风火相煽，出现易惊、肌肉瞤动、抽搐等毒热动风之症[12-13]。针对上述病机，本研究采用羚角钩藤汤加减灌肠法治疗，方中羚羊角可清泻肝热，有助于熄风止痉；钩藤、菊花、桑叶可清热平肝，增强羚羊角熄风之效；全蝎、僵蚕可熄风定惊镇痉；生地黄、白芍可酸甘化阴，柔肝舒筋缓急；川贝母、竹茹可清热化痰；茯神木可宁心安神；枳实、厚朴可破气消积，燥湿化痰散痞；生石膏可清热泻火、解肌生津；栀子可清三焦之热；甘草可调和诸药。全方配伍共奏清热泻火、凉血解毒、凉肝熄风、定惊止痉之效。现代药理研究证实，羚羊角、钩藤等平肝熄风类中药的有效成分具有解热、抗炎、镇静、镇痛、抗惊厥等功效，可提高巨噬细胞的非特异性和特异性免疫反应，增强抗感染功效，且可改变脑内单胺类递质及代谢产物含量，以保护神经元[14]；川贝母、栀子等清热泻火类中药的有效成分具有广泛抗病毒的作用，有助于灭活致病的肠道病毒，并通过促进肾上腺皮质激素释放，降低毛细血管通透性等作用机制，发挥抗炎、解热、镇痛、抗内毒素、保护主要脏器等多重功效[15]；生石膏经肠道吸收入血后，能增加血清内钙离子的浓度，可抑制体温调节中枢、降低血管通透性，以发挥解热、止痉、消炎等作用[16-17]；僵蚕、全蝎具有较强的免疫调节活性，且具有镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫的作用，并可促进胆碱能及肾上腺素能外周神经递质的释放，减轻中枢神经损伤[18]；枳实、厚朴等药可兴奋胃肠，增强肠蠕动，加快胃肠排空，减少肠道病毒及内毒素释放入血，且可降低胃肠平滑肌张力，利于发挥解痉作用[19-20]。本研究将羚角钩藤汤经中医保留灌肠法施治，可使药物直接经肠道局部作用于病灶，提高药物生物利用度，有助于迅速清除肠道病毒，减少病毒在肠道增殖及肠道对病毒、内毒素的吸收，且可避免肝脏首过效应及消化液对药物成分的破坏，尤其适用于口服用药依从性差的儿童患者[21-22]。

血清S100B、NSE表达增高与神经系统损伤发生、发展关系密切，且可作为判断脑神经元损伤的特异性指标[23]。有学者指出，S100B存在于中枢神经系统中的星状胶质细胞和施旺细胞中，NSE主要存在于神经元和神经内分泌细胞中，一般情况下，在脑脊液、血液、尿液中S100B和NSE呈较低表达，当出现神经毒性损伤或血脑屏障受损时，均呈较高表达，且中枢神经损伤程度与S100B和NSE表达呈正比[24]。本研究结果显示，观察组治疗效果优于对照组，转为重症3期率低于对照组，各症状及检测康复指标恢复时间均短于对照组，治疗3 d后的血清S100B、NSE水平低于对照组。结果提示，相较于常规西医对症治疗，加用羚角钩藤汤加减灌肠法治疗能提高临床疗效，缩短康复时间，可明显减轻神经损伤，预防病情恶化。

综上所述，对手足口病重症2期患者辅以羚角钩藤汤加减灌肠法治疗的疗效更为确切，有助于加速患者康复，减轻中枢神经系统感染损伤程度，对预防病情进展至3期有积极价值，值得临床应用推广。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。