丹栀逍遥散联合西药治疗抑郁症的Meta分析*

许二平，毛梦迪，尚立芝，林玮佳，袁满

1.河南中医药大学，河南 郑州450046；2.河南省仲景方药现代研究重点实验室，河南 郑州450046

抑郁症也称抑郁障碍，以心境障碍为主要特征。近年来，抑郁症的发病率逐渐上升，给社会和患者家庭带来很大负担。研究显示，我国抑郁症终生患病率约为3.4%［1］。治疗抑郁症的疗法有物理疗法、音乐疗法、心理疗法、药物治疗等［2－4］。目前，最主要的治疗方法是药物治疗［5］。临床上常用西药多以调节单胺类神经递质为主［6］。然而，约30%的患者服用西药无法缓解症状，因此，需要优化治疗方案，采用联合或者增强策略［7］。而且服用西药有头晕、恶心、呕吐等不良反应，限制了西药在临床上的应用［8］。抑郁症属中医“郁证”范畴，其基本发病病机为肝气郁结。中医治疗抑郁症由来已久，经验丰富，中药多途径起效，且不良反应少［9］。丹栀逍遥散在临床上用于治疗抑郁症较多且效果显著。丹栀逍遥散别称加味逍遥散，出自明代薛己的《内科摘要》，是在宋代《太平惠民和剂局方》逍遥散的基础上加入牡丹皮和栀子组成。丹栀逍遥散具有疏肝解郁、清热活血、健脾养血、益心安神的功效。近年来，关于丹栀逍遥散治疗抑郁症的临床研究增多，与之相关的系统评价和Meta分析则提高了其循证医学的级别。然而，丹栀逍遥散联合西药治疗抑郁症的相关证据总结不足，因此，有必要收集更新更全面的关于丹栀逍遥散治疗抑郁症的临床研究进行Meta分析，以评价丹栀逍遥散治疗抑郁症的临床疗效，为其在临床上的应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法计算机检索中国知网数据库、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、维普期刊数据库、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等数据库，检索时间是各数据库从建库至2020年1月15日。中文检索词为：丹栀逍遥散、丹栀逍遥丸、丹栀逍遥汤；抑郁症、郁证、郁病等；英文检索词为DanzhiXiaoyao power，depress，depressive disorder等。中国知网检索策略：（SU%＝“抑郁症”OR SU%＝“郁病”OR SU%＝“郁证”）AND（SU%＝“丹栀逍遥散”OR SU%＝“丹栀逍遥丸”OR SU%＝“丹栀逍遥汤”）。其他数据库的检索则根据各自数据库的检索特点，在中国知网的检索策略基础上进行修改。

1.2 文献纳入标准①研究类型：丹栀逍遥散联合抗抑郁西药的随机对照研究；②研究对象：明确诊断为抑郁症的患者，无其他严重并发症；③干预措施：丹栀逍遥类方＋常规抗抑郁西药与同种西药比较，常规西药包括：氟西汀、帕罗西汀、阿米替林、丁螺环酮、氯丙咪嗪、舍曲林、文拉法辛。

1.3 文献排除标准①继发性抑郁症、抑郁症合并其他严重并发症；②妊娠期、哺乳期妇女；③非随机对照研究；④干预措施为非丹栀逍遥类方联合常规抗抑郁西药与同种西药比较；⑤结局指标不符、重复文献、无法获得临床数据和获取全文者。

1.4 结局指标①临床疗效（有效率）；②汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating for depression，HAMD）评分；③临床总体印象量表评分（clinical general impression scale score，CGI）。

1.5 评价方法

1.5.1 文献筛选由两位评价者阅读标题、摘要及全文独立筛选文献，然后交叉核对，如果有分歧，则与第3位评价者来协商解决。

1.5.2 资料提取资料提取的主要内容：①作者、发表时间、杂志名称、性别、人数；②诊断标准、纳入标准及排除标准；③干预措施；④结局指标；⑤偏倚性分析；⑥不良反应。

1.5.3 质量评价《Cochrane干预措施系统评价手册》，从随机序列产生、分配隐藏、对实施者和参与者实施盲法、对结果评估者实施盲法、不完整数据结果、选择性报告偏倚及其他偏倚等7个方面对纳入的文献进行质量评价。

1.6 统计学方法文献数据分析采用Review Manager 5.3软件。二分类变量采用比值比（OR），以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。连续性变量采用均数差（MD），以95%CI表示。使用I2来进行异质性检验，若P＞0.1，I2≤50%，表明同质性好，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，表明异质性较大，可先进行敏感性分析或亚组分析，分析过后不论研究是否达到同质，均采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献筛选初次检索文献807篇，经阅读文献标题及摘要删除查重文献241篇，阅读文献全文并结合纳入、排除标准对剩余的566篇文献进行筛选，其中510篇与研究主题不符，35篇干预方法不符，8篇非随机对照研究，最终纳入文献13篇，均为中文文献。

2.2 纳入研究的质量评价采用Cochrane偏倚风险评价工具对纳入的13篇文献进行质量评价，主要包括7个方面。随机序列产生方面，6篇文献仅简单提及为随机，未说明具体随机方法，6篇文献指出为随机数字表法，1篇文献指出为就诊序列编号；分配方案隐藏方面，13篇文献均未提及；实施者和受试者双盲方面，13篇文献均未说明；对结果评估者实施盲法方面，13篇文献均未提及；不完整结果数据方面，所有文献中数据均无缺失现象；选择性报告及其他偏倚方面，13篇文献均未提及。文献质量评价见图1、图2。

图2 纳入文献的偏倚总结

2.3 纳入文献的一般情况13篇文献共涉及1 099例患者，其中观察组554例，对照组545例。诊断标准方面，其中4篇文献采用了HAMD，2篇文献采用了《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》CCMD－3和HAMD，4篇文献采用了《中国精神障碍分类与诊断标准（第3版）》CCMD－3，1篇文献采用了国际通用ICD－10抑郁症临床诊断标准，1篇文献采用了全国统一的4级标准和HAMD；5篇文献涉及中医诊断标准，1篇文献指出纳入研究的病例中医辨证均为肝郁化火证。干预措施方面，10篇文献为丹栀逍遥散联合常规西药，2篇文献为丹栀逍遥汤联合常规西药，1篇文献为丹栀逍遥丸联合常规西药。疗程方面为20周、3个月、8周、6周、4周。具体内容见表1。

2.4 有效性评价

2.4.1 治疗前后的HAMD评分共有10篇文献报告了患者治疗前后HAMD评分，纳入评价患者808例，见图3。经过敏感性分析剔除1篇文献，总体异质性检验结果为P＜0.05，I2＝86%＞50%，研究间有较高异质性，选择随机效应模型。总体的MD值为－3.45，95%CI（－4.19，－2.71），差异有统计学意义（Z＝9.15，P＜0.05），观察组疗效优于对照组。以观察组联用的西药种类进行亚组分析，其中联用氟西汀的研究为3项，异质性检验结果为P＝0.22＞0.05，I2＝34%＜50%，说明结果存在同质性，MD值为－2.82，95%CI（－3.86，－1.78），差异有统计学意义（Z＝5.31，P＜0.05）；3篇文献联用帕罗西汀P＝0.07＞0.05，I2＝62%＞50%，说明结果存在异质性，MD值为－4.30，95%CI（－5.00，－3.61），差异有统计学意义（Z＝12.13，P＜0.05）；4篇文献为联合其他常用西药P＝0.14＞0.05，I2＝45%＜50%，说明结果存在同质性，MD值为－3.039 5%，95%CI（－3.75，－2.31），差异有统计学意义（Z＝8.26，P＜0.05）。

图3 HAMD评分Meta分析的森林图

2.4.2 文献CGI3篇文献报告了CGI，观察组146例，对照组146例。研究间异质性较大（P＝0.000 3，I2＝88%），采用随机效应模型，两组差异具有统计学意义，观察组疗效优于对照组［MD＝－0.55，95%CI（－1.10，－0.01），P＝0.05］，见图4。

图4 CGI Meta分析的森林图

2.4.3 临床疗效共有11篇文献比较了患者治疗后的临床疗效，观察组493例，对照组484例，Meta分析结果，见图5。总体异质性检验结果为P＞0.05，I2＝0%＜50%，研究间存在同质性，选择固定效应模型。总体的OR值为4.46，95%CI（2.97，6.70），差异有统计学意义（Z＝7.21，P＜0.05），观察组疗效优于对照组。对观察组联用的西药种类进行亚组分析，其中联用氟西汀的研究为两项，异质性检验结果为P＝0.3＞0.05，I2＝6%＜50%，说明结果存在同质性，OR值为6.56，95%CI（2.54，16.91），差异有统计学意义（Z＝3.89，P＜0.05）；4篇文献联用帕罗西汀P＝0.52＞0.05，I2＝0%＜50%，说明结果存在同质性，OR值为4.48，95%CI（2.28，8.81），差异有统计学意义（Z＝4.36，P＜0.05）；5篇文献为联合其他常用西药P＝0.54＞0.05，I2＝0%＜50%，说明结果存在同质性，OR值为3.74，95%CI（2.04，6.86），差异有统计学意义（Z＝4.26，P＜0.05）。

表1 纳入研究的一般信息特征 例

图5 临床疗效Meta分析的森林图

3 讨论

抑郁症是现代常见精神类疾病之一，导致发病的因素有很多，对患者家庭和社会带来很大负担［23－24］。然其发病机制尚不清楚，目前关于抑郁症发病机制尚无统一认识，认为可能与免疫状态［25－26］、神经递质［27－28］、炎症［29］、脑源性神经营养因子［30］等有关。

中医有“百合病”“梅核气”“脏躁”等相关记载，从现代医学来看，属于抑郁症。丹栀逍遥散别称加味逍遥散，出自明代薛己的《内科摘要》。其作为治疗抑郁症的经典名方，上可追溯至汉代张仲景。《伤寒论》第318条曰：“少阴病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泻利下重者，四逆散主之。”《太平惠民和剂局方》中逍遥散是在四逆散的基础上加入茯苓、白术、当归等组成。丹栀逍遥散是在逍遥散的基础上加入牡丹皮和栀子组成。方中柴胡疏肝解郁，调理气机，使肝气条达；白芍柔肝敛阴，调养心血；当归养血和血，生血补血；茯苓健脾和胃，化湿利水，运化有权；白术健脾益气，祛湿利水；甘草补气益中，调和诸药；薄荷疏散郁遏之气，运达肝经郁热；牡丹皮清血中伏火；栀子泻三焦之火，清肝热以导热下行。据现代药理学研究，丹栀逍遥散有降低炎症反应［31］、影响神经递质［32－33］、调节脑源性神经营养因子［34－35］、调节肠道菌群［36］的作用。

本研究综合近年来公开发表的应用丹栀逍遥散联合常规西药治疗抑郁症的随机对照研究，将研究纳入文献按照干预措施的不同分为丹栀逍遥散联合氟西汀对比氟西汀、丹栀逍遥散联合帕罗西汀对比帕罗西汀、丹栀逍遥散联合其他常规西药对比其他常规西药3个亚组。以有效率、HAMD评分、CGI作为评价指标进行Meta分析。Meta分析结果显示，从HAMD评分来看，观察组和对照组的HAMD评分差异有统计学意义，丹栀逍遥散联合西药降低HAMD评分的效果要优于单独使用西药；从有效率来看，观察组和对照组的有效率差异有统计学意义，丹栀逍遥散联合西药的疗效优于单独使用西药；从CGI评分来看，观察组和对照组的HAMD评分差异有统计学意义，丹栀逍遥散联合西药降低CGI评分的效果优于单独使用西药。

在文献方法学质量评价方面，6篇文献仅报道随机，并未提及具体实施随机的方法；6篇文献说明研究使用随机数字表法进行随机化处理；1篇文献运用就诊顺序号进行随机化处理。所有纳入文献均未提及分配隐藏实施方案、未提及盲法相关内容、未提及前期研究方案，所有纳入研究均未提及其他偏倚。从纳入文献的研究设计来看，9篇文献根据西医相关诊断标准选择研究对象，5篇文献提及中医诊断标准，1篇文献指出中医纳入研究的证型要求。纳入研究的13篇文献均是丹栀逍遥散联合西药疗效对比单独西药的疗效，所选择的干预措施均符合国内外公认的标准指南的推荐，结局指标的选取均符合临床常见疗效判定标准，因此，一定程度上可说明治疗的效果。

本研究存在一定的局限性，文献检索仅限于中文和英文，有检索文献数据不全的可能，所纳入的文献质量普遍不高、评价标准不统一，部分文献的评价指标不利于统计，文献涉及的样本量较小。因此，对研究结果的论证强度有一定程度的限制，应设计更多高质量、严谨科学的临床双盲随机对照研究，对研究进行支持和验证。

综上所述，丹栀逍遥散联合西药治疗抑郁症的疗效优于单独使用西药。但由于纳入研究的文献存在一定的方法学质量问题，本研究的结果有一定的局限性。因此，临床上应设计更多科学合理的随机对照研究，产生更多具有中医特色的高质量原始临床数据。