84例肺癌患者应用程序性死亡蛋白-1的免疫不良反应及护理

王艳，何瑞仙，翟敏锋，苏伟才，胡雪楠，秦梦媛，汪潘蓉，黄秀秀

（1.国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院a.内科；b.护理部，北京100021；2.北京大学 医学部，北京100191）

在我国，肺癌发病率和病死率都居恶性肿瘤之首[1-2]。化疗、放疗、手术是肺癌传统治疗手段，免疫治疗是近年来肺癌治疗新方法。随着程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1，PD-1）抑制剂的应用，晚期肺癌患者5年生存率从5%提高到16%[3]。PD-1抑制剂是目前临床应用最多的免疫检查点抑制剂，其治疗效果使更多肺癌患者受益。同时，该药也会发生皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性，甚至发生威胁患者生命的肺毒性和心脏毒性等反应，与传统化疗胃肠道反应、骨髓抑制等相比，具有一定的独特性，需要在护理工作中特别注意。目前，免疫不良反应在可控范围内，危及生命的毒性反应护理值得重视。经检索，对于PD-1免疫不良反应发生率、时间、程度及护理相关报道较少。笔者总结125例肺癌患者在笔者所在科室应用PD-1抑制剂后，发生免疫不良反应的特点及护理对策，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 便利选取2019年7月—2020年1月在医院接受PD-1抑制剂治疗的125例肺癌患者。纳入标准：（1）病理学确诊为肺癌,同期没有第二肿瘤；（2）接受PD-1抑制剂治疗；（3）年龄≥18岁；（4）无认知和交流障碍，能够电话随访。排除标准：有脑转移患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求。

1.2 用药方案 采用PD-1抑制剂单药或PD-1抑制剂联合化疗药物治疗，按照推荐剂量2 mg/kg或3 mg/kg在静脉药液配置中心（PIVAS）进行配置，严格无菌操作，将PD-1抑制剂加入生理盐水100 mL中，使用无菌0.2 um过滤器输液器静脉滴注30～60 min，前后用生理盐水冲管，2～3周为1个治疗周期。

1.3 不良反应的分级和管理原则 遵循中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2019版）[4]，将毒性分为5个级别：G1，轻度毒性，无需住院，不推荐糖皮质激素治疗，可以继续使用PD-1治疗；G2，中度毒性，无需住院，局部使用糖皮质激素或口服全身使用，暂停PD-1治疗；G3，重度毒性，需住院治疗，全身口服或静脉糖皮质激素治疗，可请专科医师指导，停用PD-1；G4，危及生命的毒性，住院治疗并可收入加强护理病房，可请专科医师指导，全身静脉糖皮质激素治疗，永久停用PD-1；G5，与毒性相关的死亡。

1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0对数据进行统计分析。所有数据收集由1人录入，1人核实，2人共同完成。用描述性统计方法描述一般资料，计数资料以例数、百分率（%）表示。

2 不良反应分析

2.1 肺癌患者免疫不良反应的构成比 125例患者中，84例出现免疫不良反应，男66例，占79%；年龄≥60岁43例，占51%；非小细胞肺癌75例，占89%，小细胞肺癌9例，占11%；PD-1抑制剂+化疗73例，占87%，PD-1抑制剂11例，占13%；65例（77%）患者只发生1种免疫不良反应。

2.2 免疫不良反应症状分类及程度分布 84例患者中，皮肤反应最多，31例，占37%；其次为甲状腺功能异常，29例，占35%；G1级42例（50%），G2级35例（42%），合计占92%。有15例患者终止治疗，除疾病进展5例外，其余10例为免疫不良反应，肺毒性-肺炎1例患者死亡；1例心脏毒性-心肌炎患者死亡。见表1。

表1 84例肺癌患者免疫不良反应症状类别及程度分布

从表1可见，31例皮肤毒性患者为G1、G2级反应，且发生在第1、第2周期。其发生机制可能与PD-1/PD-L1和CTLA-4受体阻断介导的T细胞活化密切相关[5]。研究显示，皮肤毒性的发生率可达34%～40%[6]，常发生在治疗早期[7]，与本研究结果一致。皮肤毒性发生率高，且易于发现，因此护理上应尽早采用相应护理措施[8]。

从表1可见，29例甲状腺功能异常患者为G1、G2级反应，发生在第1、第2周期，5例甲状腺功能亢进患者发展为甲状腺功能减退[9]。发生机制可能与T细胞介导的甲状腺毒性[10]、甲状腺自身抗体对甲状腺组织的破坏[11]等有关。本组甲状腺功能减退患者，血清结果：促甲状腺激素（TSH）增高、游离T4降低。患者表现为乏力、皮肤苍白干燥、怕冷、体质量增加、便秘、抑郁等。

2.3 免疫不良反应发生时机 84例免疫不良反应主要发生在第1、第2周期，分别为36例和32例，占发生毒性反应的81%。皮肤毒性和甲状腺功能异常所占比例最多。见表2。

表2 84例肺癌患者免疫不良反应的发生时机

3 护理

3.1 注重评估观察与随访 本研究中，84例患者发生了不同程度的免疫不良反应，发生率67%（84/125）。其中，79%为男性，77%只发生1种不良反应，92%为轻中度。研究表明，化疗患者受多症状困扰[12]，免疫治疗也存在相同的情况。为了预防和降低免疫不良反应，评估与观察为护理工作重点之首。在使用PD-1抑制剂治疗前，评估患者（尤其是男性患者）一般情况，询问感染HIV/HBV患者、既往抗肿瘤治疗情况等问题；评估影像学、血液学、皮肤黏膜检查等，尤其是自身免疫性疾病患者，保证治疗安全性。治疗中，观察用药后反应。出院后，定期电话或微信随访：症状、营养心理状况、用药情况及化验检查等，以便发现免疫不良反应是否加重或新出现，及时就诊并通知医师，根据反应级别对症治疗，做好相关护理。

3.2 常见免疫不良反应护理对策 从表1可见，81%免疫不良反应主要发生在化疗的第1、第2周期，皮肤毒性和甲状腺功能异常所占比例最多。针对此，提出护理对策如下。

3.2.1 将心理护理与健康宣教相结合 PD-1抑制剂作为肿瘤治疗的新药，单药治疗只有10%的适宜人群，在临床中免疫联合化疗可能更能够获益[9]。但是从经济压力、治疗效果，还有可能出现的免疫不良反应等问题上，势必会给癌症患者造成一定程度的紧张、焦虑情绪。治疗中为患者营造良好的病室环境，医生和护士床旁完成口头宣教，发放纸质版宣教小册子，并让患者复述以强化宣教效果，做好充分的心理准备，鼓励患者说出感受，帮助树立战胜疾病的信心，促进治疗顺利完成。

3.2.2 皮肤毒性护理 注意饮食清淡，避免辛辣、刺激食物；穿纯棉衣物，温水清洗，减少对皮肤的刺激；做好心理护理等。表1中，G1级20例患者手背、四肢、胸背部出现散在红色小点，伴有或不伴有瘙痒，局部使用润肤剂，外用糖皮质激素的软膏。G2级11例患者片状红疹，伴有瘙痒，以胸部最明显，在G1级治疗基础上，口服抗组胺药、糖皮质激素等，避免将皮肤抓破，出现感染现象[13]。同时，警惕Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrosis，SJS/TEN）的发生，以免加重皮肤毒性程度，终止治疗。

3.2.3 甲状腺功能异常护理 本组出现29例甲状腺功能减退。给予温水洗澡，保持皮肤清洁，涂润肤乳，及时添加柔软、棉质衣物，注重保暖，提升体温；合理饮食，宜高蛋白、高维生素、高纤维、低脂饮食；适当活动，如散步、按摩腹部，以促进肠蠕动，减轻便秘；观察患者意识、精神状态，解释甲状腺功能减退原因，减轻焦虑、恐惧等心理，必要时可心理状态评估。

3.2.4 高血糖护理 本研究中，有6例患者出现高血糖，均顺利完成治疗。治疗期间监测患者血糖情况，必要时请内分泌科会诊。出院后定期随访，提供规范的健康教育：合理饮食，包括控制总热能、适量碳水化合物、充足食物纤维和蛋白质、控制脂肪摄入量；保持运动，每日餐后0.5～1 h进行散步、骑自行车、太极拳等活动，至少每周3次，每次0.5 h；定期监测血糖情况，坚持规律用药。

3.3 重度（G3级）以及致死性（G5级）不良反应的护理对策

3.3.1 肝脏毒性护理 文献报道发生率约为5%，中、重度的ALT/AST升高发生率约为1%～2%[4]，这与本研究相似。本组中3例患者由于ALT＞正常5～20倍ULN，总胆红素＞正常3～10倍ULN，而停止使用PD-1抑制剂治疗。在护理中加强心理护理；指导患者戒烟、戒酒；多食高蛋白、高维生素、清淡、易消化饮食；适当运动，注意劳逸结合；定期检查肝功能，遵医嘱使用保肝药物、泼尼松等。现患者肝功能恢复正常。

3.3.2 输注反应护理 本研究中1例患者输液中出现寒战、体温39.5℃，呼吸困难，立即停止输入PD-1抑制剂，严格无菌操作更换输液器及生理盐水，给予心电监护，吸氧2 L/min，物理降温，苯海拉明和糖皮质激素治疗，1 h后体温降至38.0℃，3 h后体温降至正常，呼吸困难较前明显减轻，第2天缓解。同时做好生活护理，及时更换被服及病员服，做好解释，减轻心理压力。

3.3.3 肺毒性-肺炎护理 本组中2例G1级肺炎经治疗后继续完成后续治疗，5例发生肺毒性-肺炎患者终止治疗。有研究表明，约33%的患者无症状，仅有影像学的异常[14]。重度以上的肺炎发生率0%～

1.5%，是罕见但致命的严重不良事件[4]。本组中的肺炎死亡患者，因发热、胸闷、憋气告知主管医生，入院后，积极给予物理降温、低流量吸氧2 L/min[15-16]，心电监护，严格无菌操作，住单间病房，病室每日通风2次，每次30 min，避免交叉感染等措施。监测各项检查，遵医嘱静脉滴入甲基泼尼松龙、抗感染治疗并补液维持水电解质平衡等营养治疗。给予心理支持，协助翻身叩背、更换衣物、保持床单位整洁等生活护理。此患者病情稍稳定转回当地治疗后死亡。

3.3.4 心脏毒性-心肌炎护理 本组中1例心脏毒性-心肌炎是致死的主要原因。本组中心脏毒性患者是护士在治疗后1周进行电话随访发现，患者主诉乏力、胸闷、胸痛，咳嗽1 d，护士立即让患者急诊就医，经过ECG和心梗标志物检查，静脉大剂量糖皮质激素治疗等[17]，患者1 d后抢救无效死亡。通过上述情况，做好患者及家属的评估观察、心理护理、健康宣教很重要。特别要反复强调：如有胸闷、胸痛，憋气等可能危及生命的症状，需立即报告医生并就医，尽早发现，尽早治疗，提高患者及家属的警觉性，做好病情加重的思想准备。