靶向腋窝淋巴结切除在新辅助化疗后腋窝淋巴结评估中的应用

刘鹏鹏，周毅，蔡仕彬，虞凯杰，冯娅琴，吴爱芬，陈述政

温州医科大学附属第五医院 乳腺外科，浙江 丽水 323000

我国每年新发的乳腺癌患者中有相当一部分在确诊时即为局部进展期[1]，失去了手术机会。美国国家综合癌症网络和中国临床肿瘤学会等指南明确提出新辅助化疗可以使相当一部分患者得到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）[2-3]，降低乳腺癌的临床分期，同时能判断肿瘤对化疗药物的敏感性。随着疗效提高，研究者开始探寻前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）能否在某些情况下代替腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）来准确评估残余腋窝淋巴结状态[4-5]，以期减少术后严重并发症。而目前多数研究应用腋窝淋巴结标记的方法来提高新辅助化疗后前哨淋巴结的检出率及降低假阴性率[6-7]，但标记的淋巴结是否在前哨标本时假阴性率差异较大[8-9]，这提示与单纯行SLNB相比，行SLNB加上标记的转移淋巴结切除的靶向腋窝淋巴结切除手术（targeted axillary dissection，TAD）也许能更准确反映新辅助化疗后腋窝淋巴结的状态。

1 资料和方法

1.1 一般资料 前瞻性纳入2015年6月至2020年5月期间在丽水市中心医院乳腺诊疗中心就诊的行新辅助化疗的乳腺癌患者57例（所有患者新辅助化疗前均行超声检查且怀疑淋巴结转移，并通过超声引导细针穿刺证实转移），收集患者临床病例资料。患者年龄35～67岁，中位年龄51岁，TNM分期肿瘤直径3.96（1.30，12.00）cm，TNM分期IIA期2例，IIB期22例，IIIA期13例，IIIB期8例，IIIC期12例。原发肿瘤部位：外上象限34例，非外上象限23例。其中31例行新辅助化疗前先在超声引导下将金属标记夹植入经细针穿刺证实转移的腋窝淋巴结，完成化疗后行手术时先在超声引导下对标记淋巴结行穿刺染色定位后行TAD（SLNB+标记淋巴结切除），然后再行ALND（TAD组）；余26例行新辅助化疗后，术中单纯行SLNB后再行ALND（对照组）。纳入标准：①患者术前均经空芯针穿刺、乳房肿块病理学检查确诊为浸润性乳腺癌，腋窝淋巴结针吸细胞学检查明确转移；②经全身影像学检测确认无远处转移。排除标准：①术前患者接受过乳腺或腋窝手术；②术前接受过放疗；③患者病情进展或不能耐受手术治疗；④妊娠、哺乳期乳腺癌及炎性乳腺癌；⑤患者未能按照规定完成新辅助方案或中途更改其他方案。本研究患者手术均由同一主刀医师完成。本研究获得丽水市中心医院伦理委员会批准，患者均在手术前签署知情同意书。

1.2 治疗方法 根据指南术前完整接受新辅助化疗，人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER2）阳性者接受TCbH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）或EC-TH（表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗）方案化疗，HER2阴性者接受EC-T（表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛）或TEC（表柔比星+环磷酰胺+多西他赛）方案化疗。化疗期间常规给予止吐、升白等对症支持治疗。每2周期行体格检查、B超、胸部增强CT、乳腺增强MRI检查评估化疗疗效。出现病情进展者予更换方案或行手术治疗，无特殊情况者均完成全部周期的化疗。顺利完成化疗周期后根据具体病情及患者意愿行手术治疗，术后根据病情继续给予常规放疗、内分泌治疗、靶向治疗等。①植入金属标记夹：新辅助化疗前先对可疑转移的腋窝淋巴结在超声引导下行细针穿刺，送检病理明确转移后，再于超声引导下置入金属标记夹；②TAD：化疗结束后完善术前准备，麻醉达成后常规消毒铺巾，先在超声引导下对标记淋巴结行细长针头穿刺注射纳米炭混悬注射液（1 mL:50 mg，0.9%氯化钠溶液1:1稀释）0.1 mL染色，然后于患侧乳晕外侧皮内注射0.2 mL亚甲蓝，并按摩5 min，使其充分扩散，部分患者此时能够看到皮内蓝染淋巴结，作包含乳头乳晕的斜向腋下的梭形切口，先分离近腋窝侧皮瓣，靠近腋下时沿着蓝染的淋巴管寻找蓝染的淋巴结并切除，同时寻找被纳米炭标记染黑的淋巴结一并切除，切除标本后先送至钼靶室进行X线摄片明确标记夹是否在切除的淋巴结中，再送检病理检查，见图1-3；③ALND：送检标本后按常规方法行ALND后送组织病理学评估。

图1 细长针头和前哨淋巴结图

图2 TAD标本钼靶摄片（箭头为淋巴结内标记夹）

图3 淋巴结病理图（HE染色，×100）

1.3 疗效与SLNB评价方法 pCR指术后病理标本中镜下无癌细胞残留或仅有原位癌成分。前哨淋巴结及清扫的腋窝淋巴结均行病理学检查，石蜡切片发现宏转移、微转移及孤立肿瘤细胞均认为淋巴结阳性。SLNB评价标准：检出率=SLNB检出例数/所实施SLNB总例数×100%；准确率=（SLNB真阳性例数+真阴性例数）/SLNB实施的成功例数×100%；灵敏度=SLNB阳性例数/腋窝淋巴结转移例数×100%；假阴性率=SLNB假阴性例数/腋窝淋巴结转移例数×100%。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS25.0统计软件进行处理分析。非正态分布计量资料用M（P25，P75）表示。2组间计量资料比较用秩和检验；2组间计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床资料情况 共纳入57例完成全部周期化疗后接受手术治疗的患者，术后病理提示pCR达40.35%（23例）。TAD组和对照组患者的年龄、BMI、新辅助化疗疗效、初诊肿瘤直径、肿瘤位置、TNM分期、组织学分级、初诊腋窝淋巴结临床分期、腋窝淋巴结疗效、分子分型相比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 检测结果比较 57例中至少检出1枚前哨淋巴结者53例，检出率为92.98%。TAD组标记淋巴结均在TAD标本中，检出率为100%（31/31），灵敏度为94.99%（17/18），假阴性率为5.56%（1/18），准确率为96.77%（30/31）。对照组前哨淋巴结检出率为84.62%（22/26），其中4例因SLNB未检出淋巴结，不纳入后续统计分析，灵敏度为62.50%（10/16），假阴性率为37.50%（6/16），准确率为72.73%（16/22）。两组前哨淋巴结检出数目及ALND检出数目上差异无统计学意义（P＞0.05）；而检出率、灵敏度、假阴性率、准确率比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2-3。

3 讨论

腋窝淋巴结转移情况是乳腺癌患者最重要的预后因素之一，目前ALND仍是临床腋窝淋巴结阳性患者的标准手术方式，但手术可能伴随的淋巴水肿、上肢功能障碍等并发症亦困扰着医患双方。随着新辅助化疗方案的疗效不断提高，使得研究者们对SLNB是否可以替代ALND保持着较高的研究热度[10-11]。众所周知，假阴性率高低是SLNB是否准确以及能否应用于临床实践最重要的标准，而为了降低假阴性率，已经有多项临床试验通过在转移的淋巴结中植入标记物的方法来评估腋窝淋巴结转移情况[12]。ACOSOG Z1071试验入组了637例新辅助化疗的患者，其中有203例术前行阳性淋巴结标记夹植入术，亚组分析显示标记的淋巴结在前哨标本中的假阴性率（6.8%）明显低于不在前哨标本中的患者（19.0%和14.3%），也低于未进行转移淋巴结标记的患者（13.4%）[13-14]。另外一项研究也提示标记的淋巴结在前哨标本中的假阴性率（4.2%）明显低于不在前哨标本中的患者（16.7%）[15]。上述研究均提示标记淋巴结是否在前哨标本中的假阴性率结果差异较大，故新辅助化疗后对已证实为转移的腋窝淋巴结进行靶向切除可有效降低假阴性率，能更好地反映腋窝淋巴结的状态。

表1 两组患者临床资料比较[例（%）]

表2 两组SLNB和ALND标本病理结果的比较（例）

表3 两组前哨淋巴结检出结果、灵敏度、假阴性率和准确率比较

为了进一步降低假阴性率，美国德州大学安德森癌症中心于2016年提出了TAD的概念[10]，即在新辅助化疗前在已证实转移的腋窝淋巴结中植入标记夹，化疗周期结束后行手术时先于标记的淋巴结中植入放射性粒子碘125，行SLNB的同时术中用γ探头识别并切除标记淋巴结，结果提示与单纯行SLNB的患者相比，行TAD的患者假阴性率大大降低（10.1%vs.1.4%）。另一项同样来自美国的研究结果提示术前利用CT引导下导丝定位腋窝已标记的淋巴结能够提高其术中识别和切除的准确率，从而降低SLNB的假阴性率[16]。本研究结果与上述研究相似，TAD组术前标记的淋巴结与前哨标本一同送检，结果显示仅有1例假阴性，假阴性率为5.56%，对照组则有6例假阴性，假阴性率为37.50%，高于TAD组。同时TAD组的检出率、灵敏度、准确率均高于对照组。但不同之处则是在术中对标记淋巴结的识别上，既往研究多采用术前影像导丝定位、磁性粒子定位及放射性碘粒子定位对标记淋巴结进行识别[10，17-18]，但此类方法具有操作复杂、成本较高、受限于设备要求及耗时较长的局限性，不易开展。而本研究则创新性地采用术中超声引导下细长针头对标记淋巴结进行纳米炭染色方法，此法快捷简便，成功率高，较易开展，但操作过程中可能出现染料过多，污染周围组织等情况，需要一定的经验积累，笔者团队认为纳米炭1:1稀释后细长针头定量注射0.1 mL的方法可以减少扩散及污染范围。

两组分子分型中HER2阳性和三阴性居多，这两种类型乳腺癌对化疗和靶向治疗较Luminal型敏感，故pCR率亦较高，总体pCR率达到了40.35%。两组前哨淋巴结检出个数及ALND清扫个数虽无统计学差异，但对照组中有4例行SLNB时未检出淋巴结，且有6例假阴性，可能与新辅助化疗后淋巴回流改变及局部淋巴管堵塞导致淋巴结不显影或亚甲蓝单示踪效果欠佳等因素有关。