左乙拉西坦对脑卒中后癫痫患者心肌酶谱及血清炎症因子水平的影响

宋 庆，尹 华

(重庆市涪陵中心医院药学部 408000)

癫痫为临床常见的慢性反复性神经系统疾病，其中脑卒中后癫痫在大于60岁癫痫患者中约占40%[1]。目前尚不十分明确脑卒中后癫痫的发病机制，可能是因脑卒中损伤神经元，引起免疫系统活化，打破炎症因子分泌平衡状态，局部神经组织异常放电所致[2]。脑卒中后癫痫患者的临床症状与炎症因子水平呈正相关。脑卒中后癫痫会致使患者脑组织损伤程度和神经功能症状加重，对患者的预后造成严重影响[3]。同时不少学者认为，癫痫持续状态可损害心血管系统，严重者能引起循环衰竭[4-5]。张丹红等[6]也研究证实，全身性强直阵孪性癫痫持续状态存在心肌损害。丙戊酸钠为临床常见的抗癫痫药物，与苯二氮类抗癫痫药相比，其安全性、疗效更好，对呼吸系统影响较小。但是，此药易引起造血功能损伤等不良反应,因而单一用药受到一定限制[7]。左乙拉西坦具有安全性高、耐受性好、疗效好等优势，辅助或单独治疗多种类型的癫痫疗效均较为显著，逐渐广泛应用于临床[8]。本研究选择在本院接受治疗的88例脑卒中后癫痫患者作为观察对象，分析左乙拉西坦对脑卒中后癫痫患者心肌酶谱及血清炎症因子水平的影响，旨在为临床治疗脑卒中后癫痫方案的制订提供参考依据。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选择2017年2月至2019年7月本院收治的脑卒中后癫痫患者88例，将所有患者按随机数字表法分为对照组和研究组，各44例。对照组中男34例，女10例；年龄52～76岁，平均(57.12±4.32)岁；病程1～14个月，平均(5.42±0.58)个月；癫痫发作类型：全身强直阵挛发作24例，单纯发作14例，混合性发作2例，复杂发作4例；脑卒中类型：脑出血12例，脑梗死32例。研究组中男32例，女12例；年龄51～75岁，平均(57.15±4.30)岁；病程1～14个月，平均(5.41±0.59)个月；癫痫发作类型：全身强直阵挛发作23例，单纯发作14例，混合性发作2例，复杂发作5例；脑卒中类型：脑出血14例，脑梗死30例。本研究经本院伦理委员会审核批准。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2纳入标准 (1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》(2010 年)制定的脑卒中诊断标准[9]，经磁共振成像(MRI)、CT等影像学检查确诊；(2)符合《神经病学》[10]中关于癫痫的相关诊断标准；(3)年龄大于或等于18岁；(4)自愿加入本研究并签署知情同意书者。

1.1.3排除标准 (1)合并神经功能缺陷或脑肿瘤；(2)过敏体质；认知功能障碍；颅脑手术引起的继发性癫痫；原发性癫痫；(3)低钠血症、血糖异常、线粒体脑病等代谢性疾病；合并颅内肿瘤、脑膜瘤、头颅外伤、颅内感染、休克、头部手术史等基础疾病；(5)严重肝肾功能损害患者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 入组后，给予所有患者常规治疗，包括降血压、降血脂、降低颅内压、改善微循环、抗血小板聚集、抗凝、脑神经保护药等。在此基础上给予对照组口服20 mg/(kg·d)丙戊酸钠(湖南省湘中制药有限公司)，每天3次，连续用药1周，如控制症状，则维持此剂量；如患者症状未得到控制，可将其剂量增加至30 mg/(kg·d)，每天3次。在对照组治疗基础上给予研究组左乙拉西坦(重庆圣华曦药业股份有限公司)治疗，口服，初始剂量每次0.25 g，每天2次，连续治疗1周后将剂量增加至0.5 g，每天2次。两组患者均连续治疗3个月后评估治疗效果。

1.2.2评价指标 (1)临床疗效[11]。治愈：无癫痫发作；显效：与治疗前相比，癫痫发作次数减少大于或等于75%；好转：与治疗前相比，癫痫发作次数减少50%～<75%；无效：未达到上述标准。治愈率、显效率与好转率之和为总有效率。(2)血清炎症因子、神经元特异性烯醇化酶(NSE)。采集两组患者治疗前、治疗3个月后5 mL外周静脉血于清晨空腹状态下，进行10 min的3 000 r/min离心操作，取上清液，以双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清炎症因子，包括白细胞介-2(IL-2)、IL-6、TNF-α、NSE。仪器为美国bio-radimark酶标仪，试纸盒由上海西唐生物有限公司提供。(3)心肌酶谱。采集两组患者治疗后48 h的5 mL清晨空腹状态下外周静脉血，进行10 min的3 000 r/min离心操作，取上清液，以日立7180生化分析仪检测心肌酶谱，包括低密度脂蛋白(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)、肌钙蛋白(cTn)，LDH、CK-MB、CK试纸盒购自北京中生生物工程高技术公司，cTn试纸盒购自美国雅培公司。阳性参考值：LDH>250 U/L，CK-MB>25 U/L，CK>200 U/L，cTn>0.04 ng/mL。(4)记录两组治疗期间皮疹、腹泻、恶性呕吐等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率较对照组高，差异有统计学意义(χ2=4.950，P=0.026)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2两组血清炎症因子水平、NSE比较 两组治疗前IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平较治疗前均有显著改善，研究组IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平较对照组均较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清炎症因子水平、NSE比较

2.3两组心肌酶谱比较 研究组cTn、LDH、CK、CK-MB水平较对照组均较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组心肌酶谱比较

2.4两组不良反应发生情况比较研究组皮疹、腹泻、恶性呕吐、失眠等并发症发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

脑卒中后约有3%～5%患者会有癫痫样发作出现，其中进一步发展为癫痫类疾病占55%以上[12]。癫痫会致使脑卒中患者脑组织损伤程度加重，增加其死亡风险。脑卒中后癫痫具有复杂的发病机制，当神经元细胞发生出现缺血性坏死或缺血后，细胞、神经递质内外会流出大量外离子，改变细胞膜的稳定性，造成细胞功能缺失和神经元变形，增高细胞兴奋性并同步放电，最终引起癫痫发作[13-14]。癫痫会致使神经元坏死和脑组织缺氧、缺血加重，神经元坏死会诱发癫痫发作，而出现恶性循环[15]。因此，及时、有效地治疗脑卒中后癫痫尤为重要。

丙戊酸钠对电压依赖性Na+通道起到抑制作用，降低Cl-和Na+内流；能促进γ-氨基丁酸内源性抑制性神经递质的释放，使神经元细胞异常放电降低，能对细胞膜起到稳定作用，有明显的抗癫痫发作效果[16]。当丙戊酸钠达到一定浓度时，会对患者的共济运动、认知，甚至内分泌系统以及肝功能等造成一定的影响。本研究结果显示，研究组治疗总有效率较对照组高，cTn、LDH、CK、CK-MB水平均较对照组低，说明在丙戊酸钠治疗的基础上，给予脑卒中后癫痫患者左乙拉西坦治疗，能提高临床疗效，对心肌酶谱的影响更小，降低脑卒中后癫痫状态对心肌的损害。有研究结果显示，谷氨酸会在癫痫发作时出现兴奋毒性作用，促进巨噬细胞释放自由基，致使血脑屏障破坏，导致大量炎症因子和神经递质NSE进入机体[14]。随着炎症因子和NSE水平的增加，会增强脑部炎性反应，所以可将炎症因子水平、NSE作为评价癫痫预后的重要指标。其中NSE能反映神经元损伤程度和数量，是神经元损伤的敏感标志物，NSE分泌量与神经元损伤程度成正比。本研究中，研究组IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平均较对照组低，各并发症发生率与对照组相似，说明联合左乙拉西坦治疗脑卒中后癫痫安全性较高，能有效减轻机体炎性反应，改善神经元损伤程度。

左乙拉西坦为吡拉西坦类似物，属于吡咯烷酮衍生物，具有安全性和耐受性好、药代动力学特点理想等优点[17]。其作用机制与以下几点有关：(1)中枢神经突触囊泡(SV)蛋白在神经递质释放入突触间隙、突触囊泡循环等均发挥重要的作用，会使分泌性囊泡数量提高，促进神经递质释放。左乙拉西坦能经结合SV蛋白，抑制神经元异常放电[18]。(2)能解除负性变构抑制剂抑制甘氨酸能和γ-氨基丁酸能神经元，进而起到间接抑制中枢作用。(3)对N型高电压激活钙离子通道起到选择性抑制作用。(4)避免大脑皮质多巴胺(GABA)受体下调，滞留下调受体于海马，使GABA抑制神经元回路作用增强[19]。左乙拉西坦经口服后能快速起效，达到血药浓度峰值时间仅需1.3 h，能迅速而完全的吸收，具有较高的生物利用度，不会受到食物的影响，能快速抑制癫痫发作[20]。且左乙拉西坦不会产生肝脏代谢酶诱导效应，长期治疗不良反应较小，对其他药物的代谢影响小，对认知功能和睡眠质量均无不利影响等，尤其适合口服多种药物、疾病众多的老年人群[21]。本研究仍存在一定的局限性：(1)纳入样本量较小；(2)未进行长期随访，未分析患者经治疗后的远期疗效；(3)单中心研究，结果可能存在一定的主观偏倚等，因此后期仍需加重纳入样本量，进行进一步多中心研究。

综上所述，对脑卒中后癫痫患者行左乙拉西坦治疗，对心肌酶谱的影响较小，能有效降低血清炎症因子，提高临床疗效，且不会提高不良反应发生率，安全性较高，在临床应用于具有较高的推广价值。