口服非噻嗪类利尿剂对心力衰竭再入院患者糖脂代谢影响的真实世界研究

兰 希，杨 贤

(南京大学医学院附属鼓楼医院：1.心内科;2.药学部，江苏 南京 210008)

利尿剂作为心力衰竭治疗中唯一能够充分控制液体潴留的药物，得到了各国指南的推荐。其中急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代偿期患者，往往静脉给予利尿剂，以快速达到消除水钠潴留的目的。而慢性心力衰竭患者多口服最小有效量来长期维持[1-3]。另一方面，很多随机对照研究报道，长期服用噻嗪类利尿剂会影响糖脂代谢[4-6]。这些不良反应可能会给心力衰竭患者的远期预后带来不利影响。真实世界研究是近年来备受推崇的一类临床研究，是在实际医疗环境中，对具体医疗干预和实际操作及其结果所开展的评估研究，是随机对照研究的补充和延伸[7]。本文以2018—2020年多次来本院就诊的心力衰竭患者作为研究对象，探讨真实环境下口服非噻嗪类利尿剂对心力衰竭患者糖脂代谢的影响，并追踪该类人群降糖药物及调脂药物的使用情况。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 利用医院网络信息系统(HIS)，回顾性收集2018年1月至2020年6月多次在本院心内科或心胸外科住院的心力衰竭患者。纳入标准：(1)因急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代偿住院，心力衰竭诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]，包括射血分数(EF)下降、保留及中间值3种状态的患者。(2)多次住院患者，选择时间间隔最长的2次住院采集观察指标。排除标准：(1)存在糖尿病病史，血脂异常病史。(2)正在或近1年内服用过利尿剂、他汀类、胆固醇吸收抑制剂、贝特类或口服降糖药及注射过各类胰岛素。(3)2次住院期间存在感染并使用了抗菌药物或抗病毒药物。

1.2方法

1.2.1治疗方法 入组的患者前一次出院带药应包含非噻嗪类利尿剂，如呋塞米片(江苏亚邦爱普森药业有限公司，规格：20毫克/片)、托拉塞米片(江苏苏中药业集团股份有限公司，规格：10毫克/片)、螺内酯片(杭州民生药业有限公司，规格：10毫克/片)或托伐普坦片(浙江大冢制药有限公司，规格：15毫克/片)。其他治疗药物如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、洋地黄类、抗凝药物根据采集结果全部记录。

1.2.2观察指标 采集患者2次入院时的一般情况，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、EF、B型脑钠肽(BNP)，肌钙蛋白T(TnT)。采集患者两次入院时的血糖指标和血脂指标。前者包括糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血糖(FPG)，后者包括三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。如存在多次检查结果，则计算平均值。

1.3统计学处理 应用SPSS22.0统计软件进行数据处理，对所有患者前后2次入院的EF、BNP、TnT采用样本均数采用t检验，对所有患者前后2次入院的血脂和血糖各项指标采用配对样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者的基线情况 总共筛选16 743例患者，其中心力衰竭患者1 507例，最终纳入符合标准的患者94例。所有患者的一般情况见表1。所有患者的辅助检查结果见表2，患者前后2次入院的平均EF值、BNP及TnT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。患者的利尿剂服用情况见表3。

表1 患者一般情况(n=94)

表2 患者2次入院的辅助检查结果比较

2.2患者2次入院的血糖和血脂水平变化 94例患者2次入院的HbA1c、FPG及TG、TC、LDL-C、HDL-C水平均未发现明显变化，前后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 患者2次入院的糖脂代谢水平比较

2.3患者降糖药及调脂药使用情况追踪 见表5。

表5 患者随访期间降糖药物及调脂药物使用情况

3 讨 论

水钠潴留是心力衰竭的重要病理生理基础，利尿剂促进尿钠排泄，消除水钠潴留，可有效缓解心力衰竭患者呼吸困难及水肿症状，改善心功能和运动耐量。对于有液体潴留的心力衰竭患者，利尿剂是唯一能充分控制和有效消除液体潴留的药物，是心力衰竭标准治疗中必不可少的组成部分[8-9]。临床上常用的利尿剂包括噻嗪类及非噻嗪类。既往基于随机对照试验的meta分析提示，噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪、吲达帕胺及氯噻酮，能够升高高血压患者的FPG和TC水平(P<0.05)[5,10-11]。本研究则聚焦于心力衰竭患者长期使用的非噻嗪类口服利尿剂，包括袢利尿剂呋塞米和托拉塞米、醛固酮受体拮抗剂螺内酯及血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦。尝试分析这些药物对心力衰竭患者糖脂代谢的影响。

近年来，国内外对真实世界研究的关注度日益增加。传统临床试验的核心是随机化对照试验设计，即将受试个体进行试验组和对照组的随机分配，以避免个体差异对试验的影响，然后对受试样本进行特定的试验干预以获取临床试验证据。与以往经典的随机对照临床试验相比，真实世界研究具有研究场景为现实场景、入排标准宽泛、样本量可大可小、研究时间可长可短、研究设计可随机也可非随机及外推性强等特点。一部分人认为，真实世界缺少严格的方法学控制，研究结果存在较大偏倚，故完全忽略真实世界证据。实际上，这种理解是片面的，循证医学最佳研究证据不一定都来自于随机对照试验，真实世界研究与随机对照试验是互补的关系，并不对立。并且前者已经逐渐成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据[12-13]。总之，“真实世界证据”并非要去取代传统的临床试验证据在药物评审中的地位，而是提供一种新的补充完善的证据。

本研究从现实场景出发，通过对共94例心力衰竭患者的统计，发现在平均160 d的治疗时间内，患者的HbA1c、FPG及TG、TC、LDL-C、HDL-C水平未发现明显变化(P>0.05)。提示长期服用非噻嗪类利尿剂并不会影响心力衰竭患者的糖脂代谢。本研究94例患者最终有4例患者加用了他汀药物，2例使用了口服降糖药物。提示心力衰竭人群中代谢综合征的发病率更高。而过多的脂质堆积在心脏会产生有毒中间产物，通过脂毒性和脂性凋亡，损害心脏功能并促进心力衰竭发展[14]。心力衰竭患者血糖水平的升高则是全因死亡和心血管死亡的重要预测指标[15]。因此心力衰竭患者需定期复查生化指标，评估糖脂代谢状态，对符合用药指征的患者及时加用降糖药物及调脂药物。

本研究也存在一定的局限性：首先，纳入的患者例数较少，筛选的1 507例心力衰竭患者中仅有94例符合纳入标准，占总数的0.62%。排除的大部分患者均合并冠心病或糖尿病，需长期服用他汀类药物或降糖药物。这再一次提示临床医生需要关注心力衰竭患者的糖脂代谢状态。其次，由于本研究为回顾性研究，患者的用药依从性无法判断，可能存在个别患者用药依从性不佳的情况。这也是真实世界背景下必须面对的情况。因此从这个角度考虑，本研究仍具有现实意义。