消积豁痰汤加减联合糖皮质激素治疗老年支气管哮喘临床研究

王兰香,李卫红,周 瑾,陈洁琼,赵红玉,李 念,李方玲

(1.解放军总医院第八医学中心康复医学科,北京 100093；2.北京中医药大学,北京 100029；3.北京老年医院,北京 100095)

支气管哮喘具有反复发作、迁延难愈的特征，多发于老年人群，可导致肺功能受损，严重影响患者身心健康[1]。糖皮质激素是目前治疗本病的有效药物，但长期大量应用糖皮质激素可能抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，且容易产生药物依赖，停药后易复发[2-4]。中医认为哮喘是一种突然发作的以呼吸喘促、喉间哮鸣有声为主要临床特点的疾病。哮喘的病因乃宿痰伏藏于肺，痰为发病之“夙根”，气候突变、饮食不当、情志失调、劳倦等多种因素可诱发，痰阻气道，肺气上逆而致哮喘发作[5]。发作期外感引发“伏痰”，痰随气升，气因痰阻，相互搏结，壅塞气道，肺管狭窄，通畅不利，肺气宣降失常，引动停积之痰，而致痰鸣如吼，气息喘促。实喘宜祛邪,虚喘宜培补，冷哮宜温化或宣散,热哮宜除痰肃肺[6]。研究表明，miRNA-31、半胱氨酰白三烯1(Cysteinyl leukotrienes 1,CysLT1)与哮喘发病密切相关，哮喘患者支气管肺泡灌洗液中miRNA-31、CysLT1 mRNA水平显著升高[7]。CC趋化因子受体7(CC chemokine receptor 7，CCR7)可能参与了炎症反应及气道重构，通过反复刺激气道上皮细胞、成纤维细胞，导致气道上皮细胞损伤与异常修复[8]。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管新生最重要的正调控因子，在哮喘发病机制中起着重要作用[9]。本文探讨消积豁痰汤加减联合糖皮质激素治疗老年支气管哮喘疗效及对miRNA-31、CysLT1 mRNA、CCR7、VEGF及炎症因子水平的影响，以期进一步阐明中医药治疗哮喘的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用回顾性总结研究方法，选择2016年2月至2019年3月我院诊治的支气管哮喘患者122例，根据治疗方案分为观察组62例、对照组60例。观察组：男35例，女27例；年龄60～78岁，平均(67.22±2.19)岁；平均BMI(22.48±1.28)kg/m2；平均病程(2.11±0.66)年。对照组：男36例，女24例；年龄61～79岁，平均(67.78±1.49)岁；平均BMI(22.11±1.94)kg/m2；平均病程(2.09±0.11)年。两组患者性别、年龄、病程、BMI等一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究已经过医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书且自愿参与。病例纳入标准：年龄≥60岁；符合《支气管哮喘防治指南》中支气管哮喘的诊断标准[10],且处于缓解期；临床资料完整；中医证型属肺脾气虚证[11]；病程≥6个月。排除标准：不能按照规定用药，中途退出研究或放弃治疗者；孕妇或哺乳期妇女；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者；急性发作期患者；合并肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、支气管扩张等疾病；临床资料缺乏者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：予布地奈德(规格0.1 mg/吸，国药准字H20010552)吸入治疗，1吸/次，2次/d。

1.2.2 观察组：在对照组的基础上予消积豁痰汤加减治疗。具体方药组成：生石膏(先煎)、穿山甲、生薏苡仁、玄参、丹参各20 g，滑石、全瓜蒌各15 g，防风、炒栀子、厚朴、陈皮、地龙、前胡、桔梗各10 g，藿香4 g，细辛1 g。随症加减：外感风寒，冷哮者加桂枝10 g、干姜9 g、五味子6 g；肺胃蕴热，热哮者加川贝6 g；大便干结者加熟大黄12 g；肺脾气虚者加生黄芪30 g、生白术15 g、茯苓20 g；肺肾气虚者加补骨脂15 g、五味子6 g、怀牛膝10 g、生黄芪20 g；合并支气管扩张感染者，去桔梗以防气机上逆而诱发咳血。水煮去渣取汁300 ml，分2次早晚温服，每次约150 ml。 两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标 肺功能指标：采用Quark PFTB功能仪(意大利科时迈公司)检测两组患者治疗前后第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(Forced expiratory volume in one second as percentage of predicted value,FEV1%pred)、第1秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second，FEV1)/用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)、呼气流量峰值(Peak expiratory flow，PEF)。生化指标检测：分别于治疗前后抽取两组患者空腹静脉血3～5 ml，分为两份。其中1份不予抗凝处理，自然凝固10～20 min，3000 r/min离心15 min，取上层血清，采用酶联免疫定量检测试剂盒检测CCR7、VEGF、白介素-4(Interleukin，IL-4)、白介素-17(Interleukin，IL-17)表达水平。另外一份予抗凝处理，取全血细胞，提取RNA后，采用qPCR法检测miRNA-31、CysLT1 mRNA表达水平。所有血液学检测操作均严格按照说明书进行。血气指标：比较两组患者治疗前后PaO2、PaCO2、pH值水平。哮喘症状评分：①日间症状评分标准：症状轻或间歇出现，可被忽视，1分；症状中度或频繁出现，可影响正常活动至少1次，2分；症状持续，影响活动，3分。②夜间症状评分标准：夜间憋醒1次，1分；憋醒2次及以上，2分；经常憋醒，但可间断入睡，3分；失眠、端坐呼吸、不能平卧，4分。

1.4 疗效标准 痊愈，即哮喘症状完全消失或完全缓解，无需再用药；显效，即哮喘发作次数较治疗前明显明显减少，咳、痰、喘明显减轻，但仍需要继续服药；有效，即哮喘症状有所减轻，但仍需用药治疗；无效，即症状无改善，甚至加重。治疗总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。随访：观察患者哮喘再次发作病例数与再次发作间隔时间。相关性分析：分析肺功能指标PEF、FEV1%pred及总有效率与CCR7、VEGF、IgG、IL-4、IL-17、miRNA-31、CysLT1 mRNA之间相关性。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后肺功能比较 治疗后，两组患者FEV1%pred、FEV1/FVC均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；且观察组均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后肺功能比较

2.2 两组患者治疗前后血清CCR7、VEGF、IgG、IL-4、IL-17、miRNA-31、CysLT1 mRNA比较 治疗后，两组患者血清CCR7、VEGF、IgG、IL-4、IL-17、miRNA-31、CysLT1 mRNA水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组CCR7、VEGF、IgG、IL-4、IL-17、miRNA-31、CysLT1 mRNA均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清CCR7、VEGF、IgG、IL-4、IL-17、miRNA-31、CysLT1 mRNA水平对比

2.3 两组患者治疗前后血气指标比较 治疗后，两组患者PaO2、pH值水平均高于治疗前，PaCO2低于治疗前，差异有统计学意义(均P<0.05)；且观察组PaO2、pH值高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血气指标比较

2.4 两组患者治疗前后哮喘症状评分比较 观察组患者哮喘症状评分由治疗前(6.3±1.6)分下降到治疗后(1.4±0.6)分，对照组由(6.2±1.4)分下降到(2.3±0.7)分；治疗后两组患者哮喘症状评分均低于治疗前，且观察组评分低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

2.5 两组患者临床疗效比较 治疗后观察组19例痊愈，27例显效，13例有效，无效患者3例，总有效率为95.16%。对照组14例痊愈，23例显效，13例有效，无效患者10例，总有效率为83.33%。观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.6 Pearson相关性分析 CCR7、VEGF、IgG、IL-4、IL-17、miRNA-31、CysLT1 mRNA与肺功能指标PEF、FEV1%pred及总有效率均呈负相关(均P<0.05)，见表4。7种指标内部相关性检测显示，互为正相关(P<0.05)。

表4 肺功能和总有效率与CCR7、VEGF、IgG、IL-4、IL-17、miRNA-31、CysLT1 mRNA相关性分析

2.7 两组患者随访情况比较 治疗后随访3个月，观察组患者哮喘再次发作率低于对照组，再次发作间隔时间长于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表5。

表5 两组患者随访情况比较

3 讨 论

糖皮质激素可舒张气道平滑肌，增加气道上皮纤毛的摆动，从而有效缓解哮喘临床症状。但是当前以无活性药物前体形式存在的糖皮质激素，须到达肺部经肺内酯酶分解激活后才具有抗炎活性，长期应用效果不佳[12-13]。中医认为痰阻气闭是引起哮喘发作的基本病机，感受外邪引动触发伏痰，壅于气道，肺气宣发肃降功能失调，发为哮喘[14]。脾为生痰之源，肺为贮痰之器，痰伏于内，胶结不去而成宿根，肺气不得宣发于外，不能肃降于下，肺气上逆而喘憋哮鸣[15]。在消积豁痰汤加减中，以消积化痰、宣肺平喘为治疗原则。随证加减中，冷哮者加桂枝、干姜、五味子，以宣肺散寒，豁痰平喘；热哮，加川贝；大便干结者，加熟大黄，通腑泻热；脾气虚，加生黄芪、生白术、茯苓，以健脾益气，敛汗固卫；肺肾气虚，加补骨脂、五味子、怀牛膝、生黄芪，以补肾纳气平喘；合并支气管扩张感染者，去桔梗，以防气机上逆而诱发咳血[16-17]。现代研究显示生石膏、藿香、滑石有较强的穿透力及走窜性，可显著抑制肝炎病毒、流感病毒等，加强机体免疫功能。炒栀子、防风能提高机体的免疫机能，逆转免疫受抑状态[18]。全瓜蒌、前胡、地龙、桔梗具有祛痰、抗菌、抗病毒、抗炎、扩张冠脉作用。陈皮、穿山甲、生薏苡仁、玄参、丹参、厚朴对伤寒菌属、福氏痢疾杆菌、结核分支杆菌等多种细菌都有较强的抗菌活性，可以显著抑制真菌体内外的生长，延长组胺引起的机体过敏性哮喘的潜伏时间[19]。本研究结果显示，治疗后两组患者FEV1%pred、FEV1/FVC均有所改善，且观察组改善程度更好；治疗后两组血气指标比较，PaO2、pH均高于治疗前，PaCO2低于治疗前；观察组治疗后PaO2、pH均高于对照组，PaCO2低于对照组；治疗后两组哮喘症状评分均较治疗前下降，观察组较对照组降低更明显，观察组治疗后随访3个月中哮喘再次发作率低于对照组，再次发作间隔时间长于对照组；说明消积豁痰汤加减联合糖皮质激素可以改善患者肺功能及血气指标，减轻临床症状，降低哮喘发作率及再次发作间隔时间。

现代研究认为支气管哮喘患者局部T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和中性粒细胞增加，释放多种炎症介质，破坏肺结构，促进炎症反应，进而发病。CCR7通过与G蛋白耦联受体亚型结合，发挥调节细胞凋亡、增殖及血管再生等生物学功能。CCR7也可诱导肥大细胞活化脱颗粒，导致气道炎性渗出增加和反应性增高。促进气道平滑肌和纤维细胞的生长并向成纤维细胞分化，收缩气道平滑肌。VEGF是促进血管内皮细胞有丝分裂的细胞因子，不仅可加速内皮细胞有丝分裂和彼此间的相互连接，还可促进血管内皮细胞迁移，促使血管新生，且VEGF能够增加血管通透性，血浆蛋白外渗，引起气道炎症，致水肿及细胞外基质的改变，并可使大分子物质渗出到呼吸道血管外间隙，促使哮喘发生。本研究结果显示两组治疗后CCR7、VEGF含量均低于治疗前，且观察组低于对照组，这与既往研究一致。

有研究表明miRNA-31、CysLT1可能参与支气管哮喘的炎症反应，不仅哮喘重症患者，哮喘轻症及新近诊断的哮喘患者也存在miRNA-31、CysLT1表达异常[20]。IL-4、IL-17是炎症反应早期的启动因素，可显著增加气道内炎症细胞募集作用；两者都可通过多种途径参与气道炎症，促进炎症细胞聚集，诱导气道炎症、上皮细胞破坏、杯状细胞增生、平滑肌细胞增殖，造成免疫炎性损伤；并通过促进气道平滑肌增生、迁移等多途径参与气道重塑[21]。本研究结果显示两组患者治疗后血清IL-4与IL-17含量均降低，且观察组低于对照组。Pearson相关性分析显示CCR7、VEGF、IgG、IL-4、IL-17、miRNA-31、CysLT1 mRNA与肺功能指标PEF、FEV1及总有效率均呈负相关，且7种指标相互间呈正相关性，提示这些指标对哮喘预后评价具有参考价值。

总之，消积豁痰汤加减联合糖皮质激素治疗支气管哮喘可以改善患者肺功能及血气指标，降低哮喘发作率及再次发作间隔时间，抑制血清CCR7、VEGF、miRNA-31、CysLT1、炎症因子的表达，减轻临床症状。然而，本研究也有一定的不足，没有详细阐述消积豁痰汤加减中单个组分的作用，研究的样本数量比较少，这些将在下一步研究中做深入观察、分析。