老年非小细胞肺癌患者三维适形放疗联合化疗的疗效及影响因素分析

闻朋浩 张 振 李芳芳 张建东 肖 聃

(1.河南大学附属南石医院肿瘤内科三病区 南阳 473065；2.南阳市第一人民医院肿瘤内二科 南阳 473000；3.南阳市第一人民医院放疗科 南阳 473000)

肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的约80%。虽然近年来NSCLC的早期诊断率有所提高，但仍有多数患者确诊时已经发展至中晚期并错过了手术机会。局部晚期NSCLC占NSCLC的1/3，具体是指不适合手术切除的III期NSCLC，首选放化疗进行治疗[1～2]。一线的化疗方案为含铂的两药联合化疗，而放疗首选三维适形放疗，有利于将放射剂量最大限度的集中到靶区内并杀伤肿瘤细胞。尽管放化疗治疗NSCLC的疗效显著，但对于相同病理类型、相同分期的患者，接受治疗后的肿瘤退缩却存在差异，这一现象提示不同个体对治疗存在敏感性的差异[3～4]。为了在临床实践中更好的判断三维适形放疗联合化疗的效果及预后，本研究对老年非小细胞肺癌患者三维适形放疗联合化疗的疗效及影响因素进行了分析，以期为临床采取更加合理且个体化的治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选择2015年1月～2018年10月期间在我院接受治疗的局部晚期NSCLC患者，纳入标准：(1)经气管镜下病理活检或CT引导下穿刺病理诊断为NSCLC；(2)结合影像学检查判断分期为III期不可切除的局部晚期NSCLC；(3)接受放化疗；(4)无明显心肝肾功能不全；(5)年龄≥70岁。排除标准：(1)早期NSCLCL或合并远处转移的NSCLC；(2)一线接受手术切除治疗的NSCLC患者；(3)合并慢阻肺、肺不张等疾病并造成病灶测量困难。共纳入58例患者，男33例，女25例；年龄71～78岁，平均(75.39±9.23)岁；AJCC III A期21例、III B期37例。

1.2 治疗方法

患者均采用三维适形放疗联合化疗，放疗方式如下：通过螺旋CT模拟定位，将CT图像传输到Eclipse 11.0治疗计划系统，在CT图像上勾画GTV，GTV包括影像学肉眼所见的原发肿瘤及直径≥1cm的肿大淋巴结， CTV在GTV的基础上均匀外扩，鳞癌外扩6mm，腺癌外扩8mm。PTV在CTV的基础上，上、下外扩10mm，前、后、左、右均外扩5mm。勾画邻近组织和器官，治疗剂量≥60Gy。化疗方法如下：选择一线含铂的两药联合方案(紫杉醇+铂类、多西紫杉醇+铂类、培美曲塞+铂类)，共化疗2～6个周期。

1.3 疗效评估

治疗结束后3个月内复查胸部CT并测量病灶，按照下列标准判断疗效：病灶完全消失为完全缓解(CR)；病灶较治疗前缩小30%以上为部分缓解(PR)；病灶较治疗前增大20%以上或出现新发病灶为疾病进展(PD)；病灶缩小未达PR标准、增加未达PD标准为疾病稳定(SD)。治疗后进行2年的随访，随访方式为门诊复查、电话随诊，随访终点为肺癌病因死亡，计算2年总生存率(OS)。

1.4 免疫组化染色方法

采用北京中杉金桥生物技术有限公司的SP试剂盒进行免疫组化染色，PCNA、Ki-67的单克隆抗体均购自美国Invitrogen公司，染色后在显微镜下选择5个高倍镜视野进行观察，选择100个肿瘤细胞，染色呈棕黄色为阳性染色细胞，未见阳性染色的细胞为阴性、有阳性染色的细胞为阳性。

1.5 统计学方法

采用SPSS21.0软件录入数据，计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验进行分析，生存情况采用Long-rank检验分析生存曲线的差异。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSCLC患者的治疗效果

58例患者中CR9例、PR29例、SD14例、PD6例，治疗缓解率为65.52%；随访2年的存活例数为27例、2年OS为46.55%。

2.2 NSCLC疗效影响因素的单因素分析

不同性别、年龄、病灶部位NSCLC患者的治疗缓解率、2年OS无明显差异(P>0.05)；AJCC分期IIIB期患者的治疗缓解率、2年OS均明显低于IIIA组患者，鳞癌患者的治疗缓解率、2年OS均明显低于腺癌患者，PCNA、Ki-67阳性表达患者的治疗缓解率、2年OS均明显低于PCNA、Ki-67阴性表达患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 NSCLC疗效影响因素的单因素分析

2.3 不同特征NSCLC患者的生存曲线

不同AJCC分期、病理类型、PCNA及Ki-67表达的NSCLC患者比较，生存曲线均有明显差异(P<0.05)，AJCC分期IIIA期患者的生存曲线优于IIIB组患者，腺癌患者的生存曲线优于鳞癌患者，PCNA、Ki-67阴性表达患者的生存曲线优于PCNA、Ki-67阳性表达患者，见图1～4。

图1 不同AJCC分期NSCLC患者的生存曲线

图2 不同病理类型NSCLC患者的生存曲线

图3 不同PCNA表达水平NSCLC患者的生存曲线

图4 不同Ki-67表达水平NSCLC患者的生存曲线

2.4 NSCLC疗效影响因素的logistics多因素分析

对单因素分析有统计学差异的疗效影响因素进行logistics多因素分析，AJCC分期、病理类型、PCNA及Ki-67表达是治疗缓解率的独立影响因素，而AJCC分期、PCNA及Ki-67表达是2年OS的独立影响因素，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2～3。

表2 治疗缓解率影响因素的logistics多因素分析

表3 2年生存影响因素的logistics多因素分析

3 讨论

NSCLC是临床上最常见的肺癌类型，尽管近年来疾病的早期诊断率有所提高，但多数NSCLC患者确诊时已经发展至中晚期[5～6]。局部晚期NSCLC占所有NSCLC约1/3，不可手术切除，一线治疗方案为放化疗。本研究所纳入的58例局部晚期NSCLC老年患者接受三维适形放疗联合化疗后，短期治疗缓解率为65.52%、随访2年的存活率为46.55%，提示虽然放化疗联合使用能够有效杀伤癌细胞，但2年生存率仍不十分理想，可能与肿瘤已经发展至局部晚期、癌细胞具有较强的增殖和浸润活性，通过放化疗的杀伤不足以彻底杀伤癌细胞，残留的癌细胞会造成远期的复发、转移并最终引起死亡。

在临床实践中，三维适形放疗和化疗的应用十分广泛，但是不同患者之间的疗效仍存在较大差异，早期判断疗效及预后的影响因素并针对性的进行个体化治疗有利于改善NSCLC患者的整体预后及生存情况。本研究通过分析不同临床及病理特征NSCLC患者治疗缓解率及2年OS的差异来探究NSCLC疗效的影响因素，结果如下：不同性别、年龄NSCLC患者的治疗缓解率及2年OS无明显差异，提示性别和年龄不影响老年局部晚期NSCLC患者的疗效；不同AJCC分期、病理分型及Ki-67、PCNA表达水平NSCLC患者的治疗缓解率及2年OS有明显差异，提示确诊后的AJCC分期、病理分型及病灶内Ki-67、PCNA的表达会影响老年局部晚期NSCLC患者的疗效。AJCC IIIA期患者、腺癌患者的疗效优于AJCC IIIB期患者、鳞癌患者，而Ki-67、PNCA阴性表达患者的疗效优于阳性表达患者，其原因可能是以上临床病理特征的不同会影响病灶内癌细胞的生长和浸润，进而不利于放化疗对病灶的清除并影响了近期疗效及远期预后[7]。

本研究通过单因素分析发现AJCC分期、病理类型、Ki-67及PCNA表达是局部晚期老年NSCLC患者放化疗效果的影响因素后，进一步通过绘制生存曲线来进一步确认不同因素对NSCLC患者生存情况的影响，AJCC分期IIIA期、腺癌、PCNA及Ki-67阴性表达患者的生存曲线优于IIIB组患者、鳞癌、PCNA及Ki-67阳性表达的患者，提示AJCC分期、病理分型及病灶内Ki-67、PCNA的表达影响了老年局部晚期NSCLC患者的整体生存情况。最后，本研究通过logistics回归对AJCC分期、病理类型、Ki-67及PCNA表达4种因素进行了多因素分析，治疗缓解率的多因素分析显示：AJCC分期、病理类型、PCNA及Ki-67表达是治疗缓解率的独立影响因素，而AJCC分期、PCNA及Ki-67表达是2年OS的独立影响因素。其原因可能是随着AJCCF分期的增加，病灶的体积及浸润的深度均增加，不利于放化疗对病灶的清除并影响了近期疗效及远期预后；而腺癌患者对放化疗更为敏感，因而近期疗效更为理想，治疗缓解率更高，但腺癌和鳞癌患者在远期生存方面的效果无差异；PCNA及Ki-67直接参与细胞增殖，是癌细胞增殖活力的标志基因，两者表达越高，癌细胞的增殖活力越旺盛，则治疗后复发的风险越高、预后越差[8]。

综上所述，局部晚期NSCLC老年患者三维适形放疗联合化疗的疗效与AJCC分期、病理类型、PCNA及Ki-67表达有关，AJCC IIIB期、腺癌、PCNA及Ki-67阳性表达患者的预后较差。