动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗原发性肝癌伴门静脉瘤栓71例疗效分析

吴雨哲，胡少勃，程翔，高杨，王为民，郑启昌

作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院肝胆外科，湖北 武汉 430022

原发性肝癌起病隐匿，确诊时多为中晚期而导致无根治性手术机会。原发性肝癌常侵犯门静脉，发生门静脉瘤栓是肝癌治疗的难点。动脉化疗栓塞（TACE）是原发性肝癌姑息性治疗的重要手段，可改善病人预后并延长生存时间及提高生存质量，但对肝癌伴门静脉瘤栓的疗效较差。阿帕替尼可显著延长肝癌病人的生存时间，在肝癌治疗中具有重要价值。本研究探讨阿帕替尼联合 TACE治疗肝癌伴门静脉瘤栓疗效，为肝癌临床诊治提供客观证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择 2016年 1月至 2017年 6月华中科技大学同济医学院附属协和医院诊治的原发性肝癌伴门静脉瘤栓病人为研究对象，选取标准：（1）经影像学及肝脏穿刺病理确诊为原发性肝癌；（2）肝脏磁共振影响提示门静脉瘤栓；（3）无严重心脑肺血管疾病，可耐受治疗，肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级；（4）预计生存期＞3 个月，排除伴有远处转移；（5）病人或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。根据病人治疗方法分为 TACE 联合阿帕替尼组（71例）和单纯TACE 组（78例）。

1.2 治疗方法

单纯 TACE 组原发性肝癌伴门静脉血栓病人给予 TACE 治疗：采用改良 sedinger 法股动脉穿刺，行腹腔干及肠系膜上动脉造影，微导管超选 肿瘤供血动脉，注入吡柔比星20mg、奥沙利铂100 mg、丝裂霉素 10 mg、吡柔比星 20 mg+超液化碘油 10 mL（混合），重复造影确认栓塞完全。TACE 联合阿帕替尼组给予 TACE 及阿帕替尼治疗，TACE 治疗方法同 TACE 组，TACE 后 1周内即开始口服阿帕替尼（商品名：艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号 H20140103，批次 20150286），每日 500 mg。每次 TACE 后 1月复查影像检测评估治疗效果。每个月电话或门诊随访病人服用阿帕替尼的不良反应及两组病人预后情况。

2 结果

2.1 两组原发性肝癌伴门静脉瘤栓病人各临床参数 的比较

两组各临床参数差异无统计学意义（

P

＞ 0.05），然而联合治疗 组 TACE 介入次 数少于TACE 组（

P

＜ 0.001），见表1。

2.2 Cox 风险比例模型及生存曲线比较两种治疗方式对预后的影响

多因素 Cox 分型比例模型证实，肿瘤长径，肿瘤数目，癌栓分期及甲胎蛋白高低是原发性肝癌伴门静脉瘤栓的独立的危险因素。而 TACE 联合阿帕替尼是肝癌伴门静脉瘤栓的独立保护因素。见表2。TACE 联合阿帕替尼组病人中位生存期（18.4±2.8）月 高于单纯TACE 组病人中位生存期（13.6±1.2）月，经 log-rank 检验，

P

＜ 0.001。

表1 两组原发性肝癌伴门静脉瘤栓病人各临床参数比较

表2 各临床参数对原发性肝癌伴门静脉瘤栓病人预后的多因素 Cox 回归分析

2.3 阿帕替尼副作用的观察

TACE 联合阿帕替尼组高血压、手足皮肤反应、蛋白尿并发症发生率高于单纯 TACE 组（P＜0.05），在消化道症状、骨髓抑制及肝功能损伤方面的差异无统计学意义（P＜0.05）。两组病人并发症均经支持对症等治疗后好转 。见表3。

3 讨论

原发性肝癌极易造成门静脉瘤栓而导致病人预后极差，目前治疗门静脉瘤栓的 TACE、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等等方法疗效尚不满意，且无标准统一的治疗方案。目前临床上报道阿帕替尼作为新上市的靶向药物在原发性肝癌的治疗中具有一定疗效。武健等研究表明 TACE 联合阿帕替尼与单纯 TACE 治疗相比，TACE 联合阿帕替尼对于治疗中晚期原发性肝癌有更好的中远期疗效，且并发症在临床可控范围内。陆阳等研究发现阿帕替尼联合 TACE 治疗中晚期肝细胞癌中位生存时间显著优于单纯 TACE 治疗，但联合阿帕替尼时并发症发生率增高。Meta 分析结果表明阿帕替尼联合 TACE 治疗中晚期肝癌的近远期疗效均优于单独 TACE 治疗，但相关的副反应可能影响适用范围和病人生活质量。本研究探讨阿帕替尼联合阿帕替尼治疗原发性肝癌伴门静脉瘤栓，结果表明TACE 联合阿帕替尼疗效优于单纯 TACE 治疗。

表3 两组原发性肝癌伴门静脉瘤栓并发症比较∕例

阿帕替尼为酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制血管内皮生长因子受体 2，通过抑制癌细胞的血管生成而发生抗癌作用，目前的并发症主要包括继发性高血压病等。本研究中观察到发生比率最高的为高血压病，其次为手足皮肤反应、消化道症状、蛋白尿、骨髓抑制、肝功能损伤。TACE 联合阿帕替尼组高血压、手足皮肤反应、蛋白尿并发症发生率高于单纯 TACE 组（P＜0.05），在消化道症状、骨髓抑制及肝功能损伤方面的差异无统计学意义（P＜0.05）。两组病人并发症均经支持对症等治疗后好转。本研究证实在肝癌伴门静脉瘤栓治疗中，阿帕替尼联合 TACE 疗效显著优于单纯 TACE。本研究样本量较少且为单中心研究，该结论有待于进一步研究证实。