基于文献的中医辨证治疗新型冠状病毒肺炎的处方用药规律分析

陈丽姣 王明凯 秦雪琴 王丽芬

云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院，云南 昆明 650021

2020年1月12日，世界卫生组织将发生于2019年底的传染性肺炎病原体正式命名为“2019新型冠状病毒(2019-nCoV)”[1]，随着对2019-nCoV病原学、实验室检查、中西医认识及治疗的不断深入，2020年2月7日，国家卫生健康委员会发布通知将“新型冠状病毒感染的肺炎”暂命名为“新型冠状病毒肺炎”，简称“新冠肺炎”[2]。目前对新冠病毒的理论及临床资料认识尚不完整，使得在新冠肺炎的防控和治疗上面临诸多挑战。新冠肺炎属于中医学“疫病”“瘟疫”范畴，而中医药在防治疫病方面历史悠久，譬如在明清时期的天花、水痘及2003年爆发的SARS病毒的防治中，中医药均发挥了关键作用。而在当前的新冠肺炎疫情的防控及治疗中，中西医结合治疗在改善患者症状、缩短疗程、降低死亡率等方面疗效确切[3]，本文利用数据挖掘技术，总结疫情发生以来临床医生治疗新冠肺炎疗效确切病例的用药配伍及用方规律，以期为临床诊疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索2020年1月1日至2020年4月5日的中医药干预治疗新冠肺炎相关文献，范围包括中国知网(CNKI)、维普资讯(VIP)、中国生物文献数据库(CBM)、万方全文数据库已发表的文献，根据不同中文数据库的特征，以题名或主题词(新型冠状病毒肺炎中医辨证论治、新型冠状病毒肺炎的中西医验案、新型冠状病毒肺炎的中西医治疗病例、中医药治疗新型冠状病毒肺炎的疗效)+题名或主题词(中药、中医、汤剂、方剂)进行检索；所有检索策略均通过多次预检索确定，以避免遗漏。共检出110篇相关文献，从中筛查出23篇中医干预治疗新冠肺炎临床病例类文献[4-26]。检索流程如图1所示。

1.2 纳入标准 ①具有明确的诊断标准(即新冠病毒核酸检测阳性)并确诊为新型冠状病毒肺炎；②治疗后有规范的疗效评价指标(核酸检测至少两次阴性)；③文献中中药汤剂有具体药物、剂量及方名。

1.3 排除标准 ①无法确诊为新型冠状病毒肺炎；②治疗后没有规范的疗效评价指标(核酸检测达不到至少两次阴性)；③文献中中药汤剂未提供具体药物剂量及方名。

1.4 数据规范 中药名称因炮制、地域、品种等不同而存在差异，为确保数据准确，将异名同药的药物根据2015年版《中华人民共和国药典》[27]做统一规范，如“姜半夏”“法半夏”统称半夏收录，根据不同用药部位不同，将“蝉衣”统称为蝉蜕。药物的药性归经根据《中药学》[28]规范，如“桔梗”：化痰止咳平喘药，性平，归肺经。处方出处及朝代根据《方剂学》[29]进行规范。

1.5 统计方法 筛选出符合要求并规范整理出中药复方药物数据，包括药物作用，药性及归经，采用二分类的量化方法处理，将每味中药按“无=0，有=1”进行赋值，录入Excel 2010软件，建立电子数据库，并采用Spss 20.0对药物频次进行描述性统计，其中占方频率=出现频次/中药汤剂复方总数，用药频率=出现频次/总频次。采用Weka 3.8对药物潜在关联规则进行分析，其中支持度是包含前项A的记录与总记录的比值；置信度是包含前项A也包含后项B的记录数与所有含A的记录数的比值；提升度是包含前项A也包含后项B的记录数与所有含B的记录数的比值；IfAthenB，则他的支持度为：S=p(A)/p(总)；置信度为：C=p(AandB)/p(A)；提升度为：L=p(AandB)/p(B)。本研究选择以最小支持度25%、最小置信度70%和最大前项数1进行关联规则分析，采用Cytoscape 3.6.1用所得关联规则制作出网络视图，再根据网络视图，应用无监督的熵层次聚类算法，进行层次聚类分析，得到治疗新冠肺炎的新方组合。将以上检索到的方剂导入到Excel 2010软件进行汇总，建立方剂电子数据表，并对各方剂出现的频次进行统计，其中用方频率=方剂出现频次/方剂总数。通过归纳，整理出方剂出自的医书及朝代，用柱状统计图的形式表现。

2 结果

2.1 文献数据筛选结果 根据上述收索中医中药干预治疗新冠肺炎110篇，参照纳入、排除标准，最终纳入23篇中医干预治疗新冠病毒肺炎临床病例类文献，其中涉及中药复方汤剂71首；中药145味，累计使用总频次934味次，药性总频次934次，归经总频次2538次。

2.2 高频药物使用分布 统计结果示：使用频次≥9的药物分别为甘草、茯苓、杏仁、半夏等，累计使用频次567次，累计占总频次(934次)的60.70%。见表1。

表1 高频药物使用分布表

2.3 高频药物功效分布 统计结果示：使用频次≥9的药物功效分别为化痰止咳平喘药、化湿药、解表药等8类，以上功效的药物累计频次567次，累计占总频次(934次)的60.70%。见表2。

2.4 高频药物药性分布 统计结果示：使用频次≥9的药物药性分别为温性、寒性、平性、凉性。以上药性累计使用频次567次，累计占药性总频次(934次)的60.70%。见表3。

表3 高频药物药性分布表

2.5 高频药物归经分布 统计结果示：使用频次≥9的药物归经分别为肺经、脾经、胃经、心经等10类，以上归经累计使用频次1633次，累计占归经总频次(2538次)的64.34。见表4。

表4 高频药物药归经分布

2.6 高频药物关联规则 本研究选择以最小支持度25%、最小置信度70%和最大前项数1进行关联规则分析，可得22个常用药物组合；所得药对配伍规则结果。见表5；根据药对的关联规则，采用网络视图的方式将药对关联规则展示出来。如图2所示。

表5 高频药物关联规则表

2.7 基于层次聚类的新处方 找到新的方剂组合药物规律是研究的另一个目标，在关联规则分析结果的基础上，依据筛选出的治疗新冠肺炎的方剂数量和不同预读参数，应用无监督的熵层次聚类算法，计算后进行了熵层次聚类分析，总结出治疗新冠肺炎的5首新方。结果见表6。

表6 基于熵层次聚类的新处方

2.8 治疗新冠肺炎的主要处方 统计结果示：使用频次≥4的方剂分别为麻杏石甘汤、小柴胡汤、达原饮等7首方剂，以上方剂累计使用频次23次，累计占方剂总频次(100次)的23.00%。见表7。

表7 治疗新冠肺炎处方一览表

2.9 治疗新冠肺炎方剂出处 统计结果示：使用频次≥4的方剂分别出自东汉的《伤寒论》、宋代的《太平惠民和剂局方》等8本医书，以上医书累计出现频次77次，累计占方剂总频次(100次)的77.00%，采用柱状图的方式将其展示出来，如图3所示。

3 讨论

当下蔓延全球的新型冠状病毒肺炎在中医学中归属于“疫病”“瘟疫”范畴。中国认识及治疗此病源来已久，《黄帝内经》有云：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病症相似”，指出疫病的传染性之强。吴又可在《温疫论》中指出“疫者感天地之疬气……此气之来，无论老少强弱，触之者即病。”强调了瘟疫由感受“疬气”而来，并提出“一病自有一气”。各时期的医家通过辨证论治，对 “疫病”的治疗提出了各自的观点。建安年间，伤寒肆虐，仲景在《伤寒论》中提出“观其脉证，知犯何逆，随证治之”，根据疫病的病期、症状不同，采用解表发汗法、和法、宣肺排痰、泻热逐瘀等不同治法[30]。孙思邈在《千金方》中指出“治时气，表里大热欲死方”，擅用解表清里攻下之法，并首用生地黄煎治疗大热伤阴余热未除之症[8]。李杲治病首重阳明，李杲曾亲历大疫，他以甘温健脾之名方补中益气汤治疗疫病，与《黄帝内经》扶正祛邪的理论不谋而合[31]。吴又可认为疫病初期，邪入膜原，创立“达原饮”以开原达膜、疏利邪气，“达原饮”被后世医家奉为“疫病仙方”[32]。

针对此次疫病，现代医家也提出了不同的观点和治疗方法。王刚等[33-34]根据患者临床症状认为此次新冠肺炎多属“寒湿疫”“湿毒疫”，后期多见“脾肺两虚”“肺卫不宣”之证，前期治疗以化湿辟秽解毒为大法，兼解肌达邪，宣肺止咳，后期治疗以理气和中、养阴益肺为主。郑榕等[35]把四时气候及患者症状表现结合起来，亦认为新冠肺炎多属“寒湿疫毒”型，初期治疗以藿香正气散、达原饮化湿辟秽解毒，中期以宣白承气汤、厚朴夏苓汤宣肺泻热止咳，重症期可选用参附汤、四逆汤回阳救逆，后期以参苓白术散、六君子汤健脾益气。

通过本次统计结果可以发现，临床治疗新冠肺炎常用甘草、茯苓、杏仁、半夏、黄芩、麻黄、藿香、柴胡等药物，这些药物多是健脾化湿、辟秽解毒、宣肺止咳之品。四气以温性、寒性、平性为多，且归经为肺经、脾经、胃经、心经为主；通过药物关联规则分析显示高频药对为麻黄——石膏、石膏——杏仁、桔梗——甘草、陈皮——茯苓、柴胡——黄芩等药物。对单个药物组合的分析，可以发现其功效以宣肺平喘、燥湿健脾为主。

基于层次聚类的新方组合有：①陈皮、茯苓、桔梗、甘草；②半夏、柴胡、茯苓、甘草；③麻黄、杏仁、石膏、甘草；④茯苓、藿香、白术、薏苡仁、陈皮、半夏、甘草；⑤甘草、柴胡、桔梗、黄芩、石膏、杏仁、麻黄、陈皮、薏苡仁、茯苓、藿香、半夏，新处方的药物组成功效以健脾燥湿、解表透邪、止咳平喘为治则，祛邪的同时固护正气。

对方剂及方剂出处的整理和归纳，发现其用方多出自于《伤寒论》中的麻杏石甘汤、小柴胡汤等，也有部分是《温病条辨》《温疫论》中的方，多来源于汉、宋、明、清的典籍。由仲景的《伤寒论》中的麻杏石甘汤、小柴胡汤、五苓散、射干麻黄汤合方组成的“清肺排毒汤”是此次治疗新冠肺炎的一大用方，截至2020年2月17日，各医疗机构使用“清肺排毒汤”治疗的701例新冠肺炎患者疗效确切，愈后良好[36]。而本次对新冠肺炎临床病例用方的数据统计结果也多是《伤寒论》之方，用方频次高达30%，与当前医家在临床上治疗新冠肺炎的常用方多一致。