利用弥散张量成像技术观察小血管病所致非痴呆型血管性认知障碍患者白质结构损害与认知下降的关系

秦 琪 唐 毅* 曲怡达 周爱红 丁建平 尹筠思 刘 勇,3 贾建平,4*

(1. 首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心 国家老年疾病临床医学研究中心 北京市老年病医疗研究中心，北京 100053；2. 中国科学院自动化研究所模式识别国家重点实验室/脑网络组研究中心，北京100190；3. 中国科学院大学人工智能学院 北京邮电大学人工智能学院，北京100876；4. 老年认知障碍疾病北京市重点实验室 首都医科大学神经变性病与记忆障碍疾病临床诊疗与研究中心 北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默病研究所，北京 100053)

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指由脑血管病的危险因素(高血压病、糖尿病等) 、显性脑血管病(脑梗死和脑出血等) 及非显性脑血管病(白质疏松等) 引起的一组从轻度认知损害到痴呆的综合征[1]。VCI严重损害患者的日常生活能力和社会功能，明显降低患者的生活质量，给社会带来沉重的照护和经济负担，已经成为全世界重大的公共卫生问题之一。VCI包括了血管源性因素导致的认知功能障碍由轻至重的发展过程。目前根据VCI临床表现，分为3个亚型：非痴呆型血管性认知障碍(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)、血管性痴呆(vascular dementia，VaD)和混合性痴呆(mixed dementia，MD)。根据所在团队牵头的中国认知和衰老研究[2]表明VCIND是轻度认知障碍的最常见亚型，占42%。因此，早期诊断VCIND是及时治疗和改善预后的关键。

神经影像学可以帮助医生在结构、功能等方面了解VCIND，为疾病的早期诊断、严重程度以及治疗效果的评估提供客观生物学指标。传统的结构磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)技术因有很好的组织特异性及敏感性成为目前临床医师的首选。但是传统结构MRI显示的白质高信号与认知障碍之间的关系结果不一致，而且传统结构MRI难以显示出早期的白质病变。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)以三维立体角度分解、量化弥散各向异性的信号数据，使组织微结构显示更加精细，使大脑白质纤维束的可视化及大脑连接模式的构建成为可能[3]。在一些传统MRI显示正常的区域，通过DTI已经可检测出白质结构损伤。近年来，DTI 成像技术被应用于多种疾病引起的大脑神经机制紊乱的研究中[4]。因此，本研究利用DTI对VCIND患者全脑246个脑区脑白质结构完整性进行检测，并观察VCIND早期影像改变及其与认知障碍的相关性，这对早期诊断VCIND具有重要的意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

VCIND患者31名，均来自首都医科大学宣武医院记忆门诊。所有患者均由3名具有高级职称的神经科医师组成的诊断小组共同诊断，并符合以下标准：①有一名可汉语交流的照顾者陈述病情，共同生活时间不小于4 d/周；②有记忆下降和/或其他认知障碍的主诉和/或相关检查报告，且持续时间至少超过3个月；③根据神经精神心理障碍诊断和统计手册(第四版)的标准[5]，认知既非正常，也未达到痴呆水平。临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)至少有一个认知域评分≥0.5和总体评分=0.5[6]，简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)得分≥20(小学教育水平)或≥24(初中或以上教育水平)[7]；④正常或轻微受损的日常生活能力评分，3个CDR功能域(家庭和业余爱好，社区事务，个人护理)总分≤1.5；⑤头MRI有多个(≥3)幕上皮质下小梗死(直径3～20 mm)和/或中度至重度白质病变(Fazekas评分≥2)[8]，没有皮质或分水岭梗死、脑出血、脑积水或其他引起白质高信号的疾病(如多发性硬化)，没有海马或内嗅皮质萎缩(Medical temporal lobe atrophy,MTA=0)[9]。排除由于各种原因不能完成量表评估的患者和脑血管病以外其他可能导致认知障碍疾病的患者。自2019年6月至2020年2月间，从社区招募了22名健康老年人作为正常对照组，没有任何重大神经系统疾病或精神疾病病史，神经心理评估正常，CDR 0分，MRI Fazekas评分=0。

1.2 神经心理评估

神经心理评估量表包括MMSE、蒙特利尔认知评估 (Montreal Cognitive Assessment, MOCA)、CDR、画钟试验 (Clock drawing test, CDT)、数字广度测验 (Digit Span)、连线试验 (Trail Making Test, TMT) A和B、WHO-UCLA听觉语言学习测试 (WHO-UCLA Auditory Verbal Learning Test, AVLT)、波士顿命名测试(Boston Naming Test, BNT)、Hachinski缺血量表 (Hachinski Ischemic Scale, HIS)、老年抑郁量表 (Geriatric Depression Scale, GDS)、神经精神问卷(The Neuropsychiatric Inventory, NPI)、日常生活能力评估量表 (Activities of Daily Living, ADL)等。

1.3 影像数据的采集和管理

采用三维磁化准备快速梯度回波成像(MP-RAGE)序列扫描，扫描参数：重复时间(repetition time, TR)为2 100 ms，回波时间(echo time, TE)为2.56 ms，视野(field of vision, FOV)=256 mm×256 mm，采集矩阵=256×256，反转角=12°，层厚为1 mm，共扫描192个层面，各向同性覆盖整个大脑。DTI扫描采用单次激发自旋回波平面成像SE EPI序列，扫描层面平行于前后连合线，b值取0、1 000 s/mm2，TR=7 500 ms，TE=96 ms，翻转角=90°, FOV=240 mm×240 mm, 分辨率=1.75 mm×1.75 mm体素，层厚=2 mm，采集FLAIR图像进行Fazekas评分(TR=8 500 ms，TE=81 ms，反时限=2 440 ms，FOV=240 mm×240 mm，采集矩阵=320×320，厚度=3 mm，3.15 mm间隙，19层)。

1.4 感兴趣区(region of interest, ROI)的选择

利用最新的脑网络组图谱(Brainnetome Atlas)[10]重新分析了整个脑的数据，包括脑中246个亚区(210个皮质区和36个皮质下区)(http://atlas. brainnetome.org)。

1.5 DTI处理与白质纤维束追踪方法

DTI的所有数据处理和预处理均利用Brainnetom弥散工具箱 (Brainnetome diffusion toolkit,http://diffusion.brainnetome.org)[10]。DTI数据的处理包括以下步骤：①转换DICOM数据；②提取大脑组织数据；③涡流和头部运动校正；④将数据和扩散张量拟合。张量计算和纤维束追踪方法时按各向异性程度(fractional anisotraphy，FA)阈值为0.25，角度阈值为60°计算。⑤提取感兴趣区；⑥纤维束追踪。计算FA和平均弥散率(mean diffusivity, MD)值。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 人口学信息

VCIND组和正常对照组之间性别、年龄、受教育年限比较，差异无统计学意义(P>0.05)。VCIND患者在MMSE、MOCA和画钟实验上表现不如正常对照组，数字广度测验 (Digit Span)，TMT A和B，AVLT和BNT的评分也低于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05),详见表1。

表1 非痴呆型血管性认知障碍组和正常对照组人口学信息和神经心理量表评分

2.2 两组间246个脑区DTI结果

VCIND患者及对照组的全脑246个脑区DTI数据分析结果显示(图1、2)，与对照组相比，VCIND患者在4条连接上出现FA值下降，连接的区域主要位于额上回、额中回、额下回和中央前回 (P<0.05, Bonferroni corrected)。VCIND患者在17条连接上出现MD值增高，主要位于额上回、额中回、额下回、颞上回、顶叶下叶、中央前回和中央后回 (P<0.05, Bonferroni corrected)。具体连接名称及对应脑区详见表2。总之，在246个脑区连接中VCIND患者部分脑区出现FA值降低、MD值增高，且变化的主要连接集中在额叶。

表2 非痴呆型血管性认知障碍组和正常对照组差异脑区

图1 非痴呆型血管性认知障碍组和正常对照者各向异性程度值

图2 非痴呆型血管性认知障碍组和正常对照者平均弥散率

2.3 246个脑区白质连接改变与神经心理学量表评分的相关性

如表3显示，VCIND组246个脑区中部分脑区白质结构连接(FA和MD值)与认知评分显著相关。就FA值而言，VCIND组有2个连接与MMSE、3个连接与MOCA存在相关性。FA值越低，MMSE及MOCA评分就越低，呈现正相关。就MD值而言，VCIND患者有2个连接与MMSE，16个连接与MOCA相关。MD值越高，MMSE及MOCA评分就越低，呈现负相关，且总体认知水平与MOCA量表的相关性更大。

表3 非痴呆型血管性认知障碍组FA值和MD值与神经心理量表评分相关性

续表3

续表3

就特定认知域而言，FA值与MD值与画钟测验呈现相关性，说明FA和MD值与视空间功能及执行功能相关。此外，WHO-UCLA听觉词语学习测试、连线测验和数字广度测验也与白质连接呈现相关性，说明白质连接的损害也会影响情景记忆、执行功能和瞬时记忆功能。

2.4 中介分析结果

为了更好地说明白质连接损害和认知功能下降之间的关系，对白质连接改变的FA、MD值与神经心理量表评分及组别之间进行了中介分析，发现神经心理量表评分和FA、MD值之间存在显著的中介作用，具体结果详见表4和表5。在白质连接受损的区域，将FA、MD值及组别信息放入中介分析的回归模型，可以得到白质连接受损和神经心理量表评分呈现强相关。这样的中介效应不仅出现在总体认知评定的量表上，对于特定的认知域，如执行功能，瞬时记忆功能、情景记忆，也出现白质连接受损会介导神经心理量表评分的现象。以上结果说明VCIND患者白质结构连接的改变介导了认知功能的下降。

表4 各向异性程度值与神经心理量表评分及组别间的中介分析

表5 平均弥散率与神经心理量表评分及组别间的中介分析

续表5

续表5

3 讨论

本研究利用DTI对VCIND患者和正常对照组全脑246个脑区脑白质结构完整性进行检测，并深入研究VCIND早期影像改变及其与认知障碍的相关性。结果表明，VCIND患者全脑246个脑区中的部分关键区域发生了显著白质结构连接的改变，从而介导了VCIND患者的认知功能障碍。

关于VCI患者白质结构和认知障碍的关系一直有争议，有研究[12]显示，结构MRI上显示的白质高信号与认知功能，如注意力、执行能力损害密切相关。但也有相反结果，认为MRI上白质高信号并不一定引起功能缺失[13]。此外，对于梗死灶位置、数量、大小与认知功能改变是否相关也存在争议。有研究[14]显示基底节区、皮质下梗死增高VCI发病风险，但也有研究[15]显示VCI与梗死灶位置、数量、大小无关。综上，传统结构磁共振上白质结构改变与认知障碍间的关系尚无统一结论。本课题组前期的研究[16]通过DTI技术发现VCI患者脑默认网络的白质结构中FA值降低、MD值增加 。鉴于DTI技术可早于传统MRI发现脑白质微结构的异常，故本研究采用DTI技术检测VCIND患者脑白质微结构改变，分析了全脑246个脑区的白质结构完整性，发现VCIND患者额上回、额中回、额下回、颞上回、顶叶下叶、中央前回和中央后回等脑区出现了白质连接的改变。此外，本研究还通过将DTI改变值与认知量表评分进行相关性分析及中介分析，从而揭示了在VCI早期，DTI白质微结构改变可造成认知功能改变。此前，有研究假说[17]认为VCIND患者认知功能障碍主要是由于白质结构破坏导致神经束损伤，本结果为白质结构连接受损导致VCIND认知损害提供了客观证据。

在不同认知域损伤方面，VCI 常以执行功能减退为主要表现，也存在一定程度的情景记忆损伤。本研究通过将DTI损伤部位的FA及MD值与总体认知量表及检测不同认知域的量表进行相关性分析和中介分析，发现白质束连接受损与总体认知功能、执行功能、瞬时记忆功能、情景记忆及视空间功能均存在相关性，提示VCIND患者白质结构的损害可以导致广泛的认知功能下降。

本研究也有一定的局限性。本研究为横断面研究，从早期VCIND到血管性痴呆的纵向观察将更有助于了解白质结构改变在血管性认知障碍中的动态变化及作用。此外，本研究为单中心研究，样本量相对较少，以后会进行大样本量多中心的纵向研究。

总之，本篇文章利用DTI对VCIND患者全脑246个脑区脑白质结构完整性进行检测，深入研究VCIND早期影像改变及其与认知障碍的相关性，较结构磁共振可更好地提供白质功能损伤的具体区域及其与认知障碍的关系。该研究结果将有助于医生更直观地掌握VCIND病理改变，加深对VCIND机制的理解，对早期诊断VCI，改善疾病预后具有重要意义。