音乐疗法联合强光治疗对阿尔茨海默病患者睡眠障碍的疗效观察

胡月青 吕继辉 王 嫱 马宗娟 李文杰 母海燕 李 沫 高文超 贾东梅

(北京老年医院认知障碍诊疗中心，北京 100095)

研究[1]表明,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)和睡眠障碍之间存在双向影响，即睡眠障碍通过增加脑内β淀粉样物质的沉积提高了AD的患病风险，AD患者随病情加重逐渐导致睡眠调节通路上关键部位退化或者神经递质分泌异常而造成睡眠障碍。睡眠障碍不仅加剧了AD患者的认知和社会功能减退，而且增加家属和医护人员的照护难度及患者的住院频率和费用，给个人、家庭及社会带来巨大的经济和精神负担[2]。因此，睡眠障碍是AD患者治疗目标的重点之一。

对AD患者伴发的睡眠障碍，指南[3]推荐首选非药物治疗。单用一种非药物干预方法疗效有限，国外学者尝试将不同的非药物疗法联合起来干预AD患者的睡眠障碍，结果发现不同的非药物疗法组合比单一疗法的疗效更佳[4]。音乐疗法和强光治疗是目前研究较多的两种非药物疗法，均有改善睡眠质量的临床应用报道[5-6]，二者分别通过听觉和视觉传导通路调节大脑皮质兴奋性和神经递质传导系统，进一步调节生物节律和褪黑素及其受体变化而改善睡眠质量。但目前国内外仍缺乏将二者联合应用于AD患者睡眠障碍的临床试验，因此，本研究拟以随机对照的方法探讨音乐疗法联合强光治疗对中、重度AD患者睡眠障碍的效果，以期为AD患者睡眠障碍的非药物干预提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年11月至2020年11月北京老年医院老年认知障碍诊疗中心收治的伴有睡眠障碍的120名AD患者为研究对象。入选标准：①睡眠障碍符合国际睡眠障碍分类诊断和编码手册(International Classification of Sleep Disorders, ICSD-2)[7]中的痴呆相关睡眠障碍的诊断标准；AD符合国际疾病分类第10版(International Statistical Classification of Diseases，10th Revision，ICD-10)[8]和美国精神障碍诊断和统计手册第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition，DSM-IV)[9]中AD型痴呆诊断标准，同时满足临床痴呆评定量表评分≥2分；②年龄≥60岁，能配合音乐疗法和/或强光治疗；③如正在服用AD治疗药物，则需药物服用已≥4周，且在治疗期间无药物剂量调整。排除标准：①因其他躯体疾病继发的睡眠障碍；②有严重心、肺、肝、肾功能异常、眼科疾病、严重耳聋及皮肤病者。

1.2 分组方法

由专人将患者应用随机数字表法分组。首先，根据预计入组的120例患者按将来的入院顺序从1到120编号，并记录于档案袋正面。然后选取随机数字表的任意行任意列为起始点，起始点的随机数字对应记录在编号为1的档案袋编号下面，沿起始点行或列记录剩下119个随机数字对应数。最后，将随机数字由小到大进行排序，平均分成4等份，即：常规治疗组(对照组)、音乐组、强光组、音乐和强光联合治疗组(联合组)，每组30例。待受试者入院时，根据其入院顺序号分配到相应的组别。该研究方案已通过北京老年医院伦理委员会审批(批件号：2018-016)，且所有受试者直系亲属签署由北京老年医院伦理委员会提供的知情同意书。

1.3 基线调查

基线期收集所有受试者的人口学特征(年龄、性别)、药物使用情况、简易精神状态量表(Mini-mental State Examination, MMSE)评分和Barthel指数量表(Barthel Index, BI)评分。

1.4 干预方案

对照组仅接受常规治疗，音乐组、强光组和联合治疗组在常规治疗基础上分别辅以音乐疗法、强光治疗、音乐联合强光治疗，具体方法：①音乐疗法：由于受试者为中、重度AD患者，该研究选择了依从性较高的被动聆听式音乐疗法，即每晚上床后指导患者佩戴耳机，根据患者既往喜好个性化选择轻音乐，并将音量控制在30～50 dB，每次持续时间30 min，连续治疗4周；②强光治疗：采用欧盟认证的灯箱(深圳宝明达半导体照明公司，型号:BL-HAPPYCFV-23W)，光谱为全光谱白光，每日上午7:00～10:00在患者床旁进行，光照强度为10 000 Lux，每次照射时间为30 min，连续治疗4周，治疗时眼睛与光源距离为0.5 m，从患者眼部上方或侧方照射，以争取光源最大程度照射患者眼部，但避免光源从患者眼部下方照射或患者直视光源，以免损伤患者视力。

1.5 评价指标

所有受试者在治疗前1天、治疗4周后第2天测定匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)，并记录患者不良反应。PSQI包括主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物和日间功能紊乱7个成分，各成分按0～3等级计分，累计各成分得分为PSQI总分，范围为0～21分，得分越高表明患者睡眠质量越差。疗效评价指标为PSQI总分和各成分得分的变化。睡眠状况评估由经过统一培训的受试者的主管医生通过临床观察，结合陪护提供的信息综合完成。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 4组AD患者基本临床特征比较

4组AD患者基线期年龄、性别、MMSE、BI评分及药物使用情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 4组AD患者基线资料比较

2.2 4组患者治疗前PSQI总分及各成分比较

治疗前4组患者PSQI总分及各成分得分组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 4组患者治疗前PSQI总分及各成分得分比较

2.3 4组患者治疗后PSQI总分及各成分得分差值组间比较

对4组患者治疗前后PSQI总分及其各成分得分差值(治疗后-治疗前)进行比较，差异有统计学意义(P<0.05)。经LSD两两比较，联合治疗组催眠药物得分下降程度高于强光组，差异有统计学意义(P<0.05)，而PSQI总分及其他成分得分差值组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组和强光组在PSQI总分、睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率及日间功能的得分下降较音乐组和对照组明显，差异有统计学意义(P<0.05)。音乐组PSQI总分及催眠药物得分较对照组下降明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，但其他成分得分差值与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05),详见表3。

表3 4组患者治疗后PSQI总分及各成分得分差值比较

2.4 不良反应

整个研究过程中仅BLT组有1例患者第1天接受强光治疗时出现轻微头晕，调整光照角度后好转，无受试者退出试验。4组患者治疗过程中不良反应的发生率比较，差异无统计学意义(χ2=2.798,P=0.424)。

3 讨论

睡眠障碍是AD患者最常见的症状之一，可加速患者的认知和身体衰退进程，致使病情进一步恶化。睡眠障碍在中、重度AD患者中更常发生，显著影响患者及其照料者的生活质量，因此，中、重度AD患者的睡眠障碍应该得到充分关注和有效治疗。目前针对睡眠障碍患者大多采用镇静催眠药物治疗，但药物治疗不仅会导致患者药物依赖，而且会影响患者的日间生活状态[10]。本研究利用音乐疗法可以通过听觉系统刺激网状结构改善深睡眠，强光治疗通过视觉系统调节患者生物钟的原理，对中、重度AD患者同期进行音乐疗法和强光治疗，从而验证二者联合治疗的效果，以期找到改善AD患者睡眠障碍的更佳治疗方案。

本研究显示，相比常规治疗组，在常规治疗基础上给予个性化的音乐治疗可以显著降低催眠药物的使用，但在其他方面并无明显改善，这与蹇正清等[11]的研究结果不一致，其研究表明积极音乐疗法可提高睡眠质量、延长睡眠时间、减少夜间觉醒次数、改善患者的日间功能障碍。导致研究结果差异的原因可能有：①受试者人群不一致，本研究纳入的研究对象为AD患者，而蹇正清等[11]研究既有AD患者又有血管性痴呆患者；②本研究的受试者为中、重度AD患者，认知功能损害较重，年龄较大，听觉和神经系统可能退化较明显，导致音乐疗法的效果欠佳。基于目前的研究证据，音乐疗法改善AD患者睡眠质量的机制尚不完全清楚，可能包括以下几方面的原因：①轻音乐旋律优美，节奏明快，可转移患者的注意力，使其心境愉悦，缓解躯体不适，降低患者夜间觉醒次数，从而改善夜间睡眠障碍；②轻音乐可降低患者的肌电水平，松弛患者的肌肉，使机体处于放松状态，利于进入良好的睡眠周期；③音乐可以通过听觉系统刺激网状结构改善中枢神经系统的活动水平，进一步影响特殊和非特殊投射系统、神经内分泌系统及神经免疫系统，最终协调脑干网状激活系统与大脑皮质各部分之间的联系，形成良好的睡眠周期。综上所述，音乐疗法可改善患者的睡眠周期，进而改善AD患者夜间睡眠障碍并减少催眠药物的应用。

本研究结果显示,强光治疗比音乐疗法对AD患者的睡眠障碍的疗效更佳，即前者较后者能显著提高睡眠质量、缩短入睡时间、延长睡眠持续时间、提高睡眠效率及减少日间困倦频率，这与一项综述[12]的结果一致。该综述报道在所有感觉刺激(音乐疗法、芳香疗法、多感官环境刺激、强光刺激、推拿疗法和针灸疗法)中，只有强光治疗对痴呆患者的睡眠障碍有效，而音乐疗法对痴呆患者睡眠障碍的疗效证据不足。推测强光治疗改善AD患者睡眠的机制可能有以下几方面：①既往研究[13]表明，AD相关睡眠障碍与视交叉上核、松果体区褪黑素及其受体的改变及授时因子的变化有关。人类最强的授时因子是光照，它参与昼夜节律的转化、褪黑素的调节以及其他与昼夜节律相关的生理变化。一项强光治疗痴呆相关睡眠障碍患者的研究[14]分析表明,强光治疗能明显缩短痴呆患者的入睡时间、改善睡眠质量、延长总睡眠时间、减少夜间觉醒次数及觉醒时间、调节睡眠周期等。而且高强度光照对AD患者睡眠障碍的疗效优于低强度照射[14]。②随着病情加重，AD患者因外出机会减少、周围环境昏暗、视网膜和视神经病变等因素导致接受光照的能力下降，强光治疗使该类人群接受充足的光照，进一步对昼夜节律进行调节后改善睡眠质量。③其他可能原因，如光照改善氧化应激、促进下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴激素水平恢复正常等。

本研究显示，在常规治疗基础上施加音乐疗法联合强光治疗可以全面改善中、重度AD患者的睡眠状况，即主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物的应用以及日间功能均有改善，但夜间睡眠紊乱较单一音乐疗法或强光治疗无明显减轻，这可能与睡眠紊乱往往由其他系统疾病引发有关，如呼吸不畅、频繁上厕所、打鼾等，需治疗原发疾病后方可缓解。根据目前国内外研究[15-17]推测,联合治疗改善AD患者睡眠的可能机制有以下几方面：① Shouse等[15]研究表明5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)的浓度变化与睡眠-觉醒周期直接相关，二者从清醒到慢波睡眠再到快速眼动睡眠呈由高到低递减趋势，若该周期被打断则会导致睡眠潜伏期延长和睡眠碎片化增加。既往研究[16-17]表明,AD患者的单胺类系统紊乱，其中5-HT和NE呈普遍下调状态，共同参与了AD患者的睡眠-觉醒周期紊乱，这也是临床中应用单胺类氧化酶抑制剂提高5-HT和NE改善AD患者认知和睡眠障碍的依据。笔者推测本研究中强光治疗可促使5-HT和NE分泌，提高二者的浓度，促使睡眠周期启动，睡前音乐疗法促进患者情绪和身体放松，协同调控睡眠-觉醒周期而改善睡眠质量。②音乐疗法可通过听觉传导通路快速作用于中枢系统，当其频率、节奏和有规律的声波振动产生适度的物理能量，从而引起人体组织细胞发生和谐共振现象，这种共振现象对人的情感、智力结构和睡眠等诸多因素产生影响，从而起到缓解紧张情绪、镇静、催眠等作用。强光治疗通过视觉通路刺激视交叉上核产生警觉信号维持人体睡眠-觉醒节律，使生物体内源性节律系统与24 h的昼夜周期保持同步，从而调节睡眠-觉醒紊乱。二者通过不同感官刺激协同调节AD相关睡眠障碍，起到互补作用。其他可能的机制需进一步研究探讨。

本研究证明音乐疗法和强光疗法是两种几乎无不良反应的感觉刺激疗法，对于合并睡眠障碍的AD患者在常规治疗的基础上辅以音乐疗法联合强光治疗，可以更有效地改善患者的整体睡眠质量，而单纯辅以音乐疗法或强光治疗仅对中、重度AD患者睡眠障碍的某些成分有效。关于联合疗法的作用机制还需进行更深入的临床和基础研究进行揭示。