轻中度阿尔茨海默病患者精神行为学症状特点及关联性分析

詹敏敏 马慧萱 康雪纯 鲁新亮 宫淑婷 邹 琦 吕继辉 周爱红 贾建平 魏翠柏*

(1. 首都医科大学宣武医院神经内科， 北京100053； 2. 首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心， 北京 100053； 3. 北京老年医院精神心理二科， 北京 100095； 4. 北京航空航天大学生物与医学工程学院， 北京 100191； 5. 长春中医药大学中西医结合学院， 长春 130117)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种严重影响日常生活能力的神经退行性疾病[1]。精神行为症状(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD)是AD患者常见的临床表现，约97% 的AD患者会在不同疾病阶段出现精神行为症状，包括情感障碍、精神病样症状、行为以及人格改变[2]。现有研究[3-4]显示，不同痴呆程度的AD患者出现的BPSD症状会有所不同，并且约有89%的AD患者同时伴有两种及两种以上精神行为症状[5]。通过了解不同痴呆程度的AD出现BPSD的规律，临床医生可准确识别不同程度的AD患者。本文通过对比分析轻度和中度AD患者的精神行为学症状，并运用关联规则分析BPSD之间的关联性，进一步明确我国轻、中度AD患者的BPSD特征及症状关联组合规律，为早期识别AD以及探索AD精神行为症状间病理机制提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2017年8月至2019年12月于首都医科大学宣武医院神经内科记忆门诊和病房收治的AD患者共38例，根据临床痴呆评定量表评分将患者分为轻度AD组(23例)和中度AD组(15例)。纳入标准：(1)年龄50～90岁男性或女性AD患者；(2)符合美国国立衰老研究所-阿尔茨海默病学会(National Institute of Aging and Alzheimer’s Association，NIA-AA)很可能AD诊断标准[6-7]。(3)神经心理测评简易精神状态量表(Mini-mental State Examination，MMSE)评分≤24分，临床痴呆评价量表(Clinical Dementia Rating, CDR)1分(轻度AD)或2分(中度AD)；(4)头颅磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)显示海马萎缩，无明显脑梗死及其他病变，脑白质 Fazekas评分≤2分；(5)躯体无残障，无严重听力、视力缺陷，可以完成神经心理测评；(6)无严重肝肾功能或其他可以引起BPSD症状的疾病。排除标准：(1)既往有明确脑血管病病史，并与认知障碍存在因果联系，或头颅MRI 提示有多发缺血或出血灶；(2)因颅脑外伤、感染、代谢、肿瘤等其他原因导致的痴呆；(3)无知情者，不能提供患者精神行为学症状信息。本研究经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准(伦理批准文号：临研审[2017]005号)，所有受试者均签署书面知情同意书。如果受试者由于认知能力受限等原因不能签署，由其法定监护人签署书面知情同意书。

1.2 基本资料收集

收集每个患者的一般人口学资料(姓名、性别、年龄、民族、受教育程度、职业等)、现病史(发病年龄、病程、主要症状)、既往史、家族史和婚育史等。

1.3 神经心理测评

由经过统一培训的神经心理医师和神经内科医师对受试者进行神经心理评定，包括认知功能、神经精神行为两方面。(1)认知功能评价：采用MMSE、CDR对患者的认知功能进行评价。MMSE主要评估患者定向力、记忆力、计算力、语言和视空间，量表总分范围为0～30分。测验成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准为：文盲>17分，小学>20分，初中及以上>24分。CDR量表通过医生与患者及知情者进行半结构式交谈，对患者的记忆力、定向力、判断力和解决问题的能力、社会事务、家庭生活、业余爱好和个人自理能力进行受损程度的评估，将患者评定为无痴呆(CDR=0)、可疑痴呆(CDR=0.5)、轻度痴呆(CDR=1)、中度痴呆(CDR=2)和重度痴呆(CDR=3)。(2)精神行为症状测评：用神经精神问卷(Neuropsychiatric Inventorys Sale, NPI)评估患者精神行为症状，由照料者提供患者近1个月的12项精神行为症状的表现，包括妄想、幻觉、激越/攻击性、心境恶劣、焦虑、欣快、情感淡漠、脱抑制、易激惹/情绪不稳、异常运动行为、睡眠/夜间行为、食欲和进食障碍。评价指标包括每项精神行为频率(1～4分)、严重程度(1～3分)、频率*严重程度和照料者苦恼程度，NPI总分为各项频率*严重程度得分的总和。

1.4 关联规则分析

运用R语言4.0.3软件arules包的apriori算法，计算精神行为症状关联规则，设定最小支持度为0.1，最小置信度为0.8。支持度为前项症状和后项症状同时出现的概率；置信度为前项症状出现的前提下后项症状出现概率。提升度为后项的置信度与只有后项发生的概率之比，结果显示规则可靠性，提升度<1表明两者相斥，提升度=1表明前后项症状无关联，提升度>1表明两者存在关联性。当提升度>3时，表示关联规则有意义。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较

轻度AD和中度AD两组患者年龄、性别、受教育年限等人口学特征比较，差异无统计学意义(P>0.05)。中度AD组MMSE得分明显低于轻度AD组，NPI得分明显高于轻度AD组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组AD患者一般情况以及MMSE评分比较

2.2 轻度和中度AD患者精神行为症状比较

本研究的38例AD患者中，有31例AD患者(18例轻度AD，13例中度AD)出现精神行为症状，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。对轻、中度AD患者不同精神行为学症状发生率进行比较，结果显示，轻度AD患者情感淡漠发生率低于中度AD患者，差异具有统计学意义(P=0.049)，详见表2。

表2 轻、中度AD精神行为症状发生率比较

轻度和中度AD患者精神行为症状严重程度比较显示，中度AD患者发生情感淡漠和异常运动NPI分数较轻度AD患者高(P=0.025，P=0.016)，两组间其余精神行为症状发生率和严重程度差异均未见统计学意义，详见表3。

表3 两组AD患者不同精神行为症状严重程度比较

2.3 精神行为症状关联规则分析

对轻、中度AD患者12种精神行为症状进行关联规则分析，结果显示，轻度AD患者BPSD症状有10条关联规则，其中有3条规则提升度>3，即：心境恶劣、幻觉、妄想和情感淡漠之间有强关联性；中度AD患者BPSD症状有23条关联规则，其中有4条规则提升度>3，即：夜间行为与食欲进食障碍、易激惹和情感淡漠有强关联性，两组差异有统计学意义，详见表4。

表4 轻度和中度AD患者精神行为症状关联规则分析

3 讨论

大多数AD患者既有认知功能障碍，也有异常的精神行为症状。本文通过分析轻、中度AD患者的精神行为症状，进一步揭示轻中度AD患者的精神行为症状临床特点和不同症状间的关系。本研究结果显示，轻、中度AD患者出现BPSD症状合计发生率约81.58%。既往对东南亚地区的日本和泰国的轻、中度AD患者精神行为症状的研究[8]显示，其BPSD发生率约75%～80.6% ，与本研究结果相近。本研究中中度AD患者的BPSD发生率略高于轻度AD，但差异无统计学意义。 进一步比较NPI各亚项的精神症状发生率，两组间仅情感淡漠的发生率差异有统计学意义，中度AD明显高于轻度AD。国外Fernándeza等[9]和Siafarikas等[10]比较轻度认知障碍、轻度和中重度AD的BPSD发生率，结果发现BPSD发生率随痴呆程度增加而上升，但两个研究中针对NPI各亚项BPSD发生率的结果不一致, Fernández等[9]基于西班牙AD患者人群，发现除夜间行为和饮食障碍外，其余精神行为症状发生率均随痴呆程度增加而上升，Siafarikas等[10]基于挪威AD人群，发现妄想、幻觉、焦虑、运动行为异常和饮食障碍的发生率随痴呆程度增加而上升。本研究结果仅显示情感淡漠发生率与痴呆程度相关，结果间差异考虑可能与研究纳入不同疾病程度的AD样本有关，前两项研究对比轻度AD患者与中重度AD患者的差异，而本研究是比较轻度与中度AD患者间出现BPSD症状的差异。

本研究也比较了轻度和中度AD患者之间BPSD的严重程度，发现中度AD患者的NPI得分高于轻度AD患者，提示精神行为症状随AD病情的进展不仅发生率增加，严重程度也逐渐加重。进一步对比两组各亚项精神行为症状之间的严重程度，发现情感淡漠和异常运动的严重程度在中度AD患者比在轻度AD患者重，其余BPSD症状严重程度差异无统计学意义。Tanaka等[3]基于日本AD人群的研究，发现中度AD患者情感淡漠和幻觉严重程度高于轻度AD患者，与本研究结果不完全一致，其原因不除外与纳入病例的年龄不同有关。既往Tokuchi等[11]基于216名AD患者和103名健康对照者，观察年龄依赖性的认知和情感变化，结果显示，年龄是BPSD的影响因素之一，随着年龄增长，AD患者的精神行为症状逐渐加重。在本研究中纳入人群多为晚发性AD，平均年龄70岁，然而Tanaka等[3]研究的人群为早发性AD，年龄均小于65岁，因此，考虑年龄可能是两个研究中AD患者精神行为症状出现差异性的原因。

本研究首次运用关联规则分析轻、中度AD患者不同精神行为症状之间的关联性，发现轻度和中度AD患者的BPSD症状均存在关联性。轻度AD患者心境恶劣、幻觉、妄想和情感淡漠之间存在3条强关联规则，结果提示，轻度AD患者心境恶劣、幻觉、妄想和情感淡漠常同时出现，这可能与发病机制有关。既往有研究[12]显示，AD患者服用胆碱酯酶抑制剂能改善妄想、幻觉、心境恶劣和情感淡漠，提示这些症状出现均可能与胆碱能神经系统有关。占诺美林是一种作用于胆碱能系统，选择性毒蕈碱受体M1和M4激动剂，有研究[13]显示，服用占诺美林的AD患者妄想、幻觉、心境恶劣和情感淡漠得到好转，提示M1和M4受体可能参与这些精神症状的发生，证明胆碱能系统损伤可能是四种精神症状出现的共同病理通路。另外，有学者[14]发现，AD患者存在下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)失调，导致脑内和血液中皮质醇明显升高，而异常水平的皮质醇又可诱发心境恶劣、妄想和情感淡漠的发生[15-16]。上述这些研究均提示AD在疾病早期中可能因损伤胆碱能神经系统或HPA轴导致妄想、幻觉、心境恶劣和情感淡漠共同发生。同时，本研究发现中度AD患者的夜间行为与食欲/进食障碍、易激惹和情感淡漠有4条强关联规则，表明中度AD患者夜间行为常与食欲/进食障碍、易激惹和情感淡漠同时出现。夜间行为主要是因为下丘脑视交叉上核退行性改变导致昼夜紊乱，患者表现出夜晚吵闹、失眠，晨间早醒，白天嗜睡。昼夜节律紊乱可导致患者出现易激惹和情感淡漠[17]。Daniel等[18]通过动物研究发现下丘脑视交叉上核病变会引起昼夜节律紊乱，以及日常活动和进食节律失调。有研究[19]显示AD患者改善昼夜紊乱可减轻情感淡漠和易激惹严重程度。

本研究通过分析轻、中度AD患者BPSD症状，发现在不同痴呆程度的AD患者中，精神行为症状发生率及严重程度均有不同，并且不同痴呆程度的AD临床表现的BPSD症状组合也存在差异。因此，临床上应对AD患者的精神行为症状进行早期识别和全面评估，积极采取相应的治疗方法，尽快缓解患者症状，减轻照料者的负担。