体外膜肺氧合对抗菌药物药代动力学影响的研究进展

章 媛,曾振华,张 庆,欧 庆,陈仲清

南方医科大学南方医院重症医学科,广东 广州510515

体外膜肺氧合(ECMO)是一种传统治疗无效时的抢救措施,为严重呼吸或心力衰竭的重症患者提供生命支持,从而为其心肺功能的恢复及后续治疗赢取了宝贵时间。截至2019年,体外生命支持组织(ELSO)已报告了来自60个国家/地区的463个中心的133 371例新生儿、儿童及成人接受体外生命支持的数据［1］。接受ECMO支持的患者(以下简称为“ECMO患者”)往往同时接受多种药物治疗,包括镇静镇痛药、抗凝药、血管活性药物和抗菌药物等。ECMO患者的治疗成功与否很大程度上取决于药物的合理使用。值得注意的是,由于ECMO回路的置入而带来的药代动力学(PK)的复杂变化,部分药物的剂量需要调整。现已有多项研究［2-6］表明ECMO通过对药物的吸附、增大药物的表观分布容积(Vd)、降低药物的清除率(CL),从而影响其PK过程。若抗菌药物的给药剂量不当,可能因剂量不足导致治疗失败、病原菌产生耐药性甚至危及患者生命,而经验性地增加药物剂量又可能导致药物蓄积或药物毒性。了解接受ECMO支持的危重症患者的PK变化,对于该患者群体的抗菌药物的剂量选择及个体化治疗方案的制定非常重要。

遗憾的是,目前针对ECMO患者的不少抗菌药物的药代动力学改变鲜见报道。已有数篇综述总结了ECMO对危重病人常用药物PK影响的现有研究结果,王宇等［7］总结了抗细菌药物、抗真菌药物、抗结核药物和抗病毒药物在ECMO期间的PK改变,但是对抗细菌及抗真菌药物的叙述不够全面,缺乏对具体药物如替考拉宁、阿米卡星的详细总结,并且未能总结ECMO影响药物PK的可能机制。另2篇综述［8-9］缺乏对每种抗菌药物理化性质的描述,也未阐明危重疾病本身对抗菌药物PK改变的影响。本综述对上述问题进行了详细说明,有助于进一步理解ECMO对各种抗菌药物PK的影响,并且新增了米卡芬净以及其他抗菌药物近年来新发表的研究结果,提供了具体药物的合理剂量推荐,以期为临床用药提供参考。

1 ECMO影响药物药代动力学的可能机制

1.1 ECMO回路对药物的吸附

ECMO回路通常由离心泵、膜氧合器、热交换器、聚氯乙烯(PVC)管及血管内插管组成,这些组件为回路-药物相互作用提供了很大的表面积。ECMO回路中的PVC管道、膜氧合器和离心泵的类型、回路的使用时间、灌注液的成分以及药物的物理化学性质均有可能影响药物的吸附。Preston 等［10］比较了6 种不同涂层的PVC管道对芬太尼的吸附效果:在无涂层的回路中,芬太尼在120 min时的药物丢失率为80%,而在有涂层的回路中,芬太尼的丢失率为40%～75%。该团队还研究了不同膜氧合器对芬太尼的吸附作用,在没有膜氧合器的回路中芬太尼的丢失率为80%,在有Quadrox D氧合器的回路中芬太尼的丢失率为86%,在有Baby Rx膜氧合器的回路中芬太尼的丢失率为83%［11］。一项关于新生儿ECMO装置的体外研究［3］显示:与滚轴泵+硅胶膜氧合器的回路相比,在离心泵+中空纤维膜式氧合器的回路中,咪达唑仑和芬太尼的药物丢失更少。回路的使用时间也会影响药物丢失的程度,一项研究比较已经运转24 h的ECMO回路与全新的ECMO回路同时继续运转6 h后劳拉西泮和吗啡的丢失率,发现已经运转24 h的ECMO回路中2种药物明显丢失更多［12］。一项比较晶体液和血液灌注的ECMO回路中药物PK改变的研究［6］发现,在晶体液灌注的ECMO回路中,氨苄西林的24 h药物丢失率高于血液灌注的ECMO回路,而肝素、芬太尼的24 h丢失率低于血液灌注的ECMO回路。药物的亲脂性和蛋白结合率亦是决定ECMO回路对药物吸附程度的重要因素。2个体外ECMO实验［3-4］表明,高蛋白结合率的药物如头孢曲松、卡泊芬净、硫喷妥钠以及亲脂性药物如芬太尼、咪达唑仑［5］在ECMO回路中大量丢失。

1.2 增大药物的表观分布容积

ECMO可能通过回路对药物的吸附、血液稀释以及ECMO 期间的血流动力学改变来增加药物的Vd。ECMO回路的灌注液、血液制品的输注以及液体复苏都增大了患者的循环血量,造成了血液稀释,增大了药物的Vd。ECMO期间的炎症反应常常导致毛细血管渗漏和水肿,造成药物Vd的增加。静脉-动脉ECMO(VA EMCO)中的非搏动性血流可能导致肾素-血管紧张素系统的上调,从而导致尿量和钠排泄的减少,进一步增加Vd［13］。

1.3 改变药物的清除率

VA ECMO的非搏动性血流可以改变组织的灌注,减少毛细血管循环和有氧代谢,降低肾小球滤过率,从而降低经肾脏代谢药物的CL(主要是亲水性药物)。虽然ECMO患者的药物CL通常减少,但由于继发于全身性炎症反应综合征(SIRS)的心输出量增加,以及积极的液体治疗和正性肌力药物的支持,一些药物的CL最初可能会升高。然而,随着病情的发展,器官灌注减少和微循环衰竭导致终末器官损伤,引起肾功能及肝功能障碍,最终导致药物的CL降低［14］。

2 ECMO期间常用抗生素的药代动力学改变

2.1 氨基糖苷类

在ICU中,通常会经验性地联合使用氨基糖苷类抗生素以覆盖革兰阴性杆菌的感染。

阿米卡星是具有低蛋白结合率(≤10%)的亲水性(log P-0.5,log P:油水分配系数,文中所有log P值来源于Drug Bank)、浓度依赖性的抗生素,主要经肾脏清除。

目前已有4项观察性研究探讨了接受ECMO支持的成年重症患者的阿米卡星PK的变化。Gelisse等［15］比较了46例成年ECMO患者与50例普通ICU患者,发现ECMO对血浆中阿米卡星的峰浓度(Cmax)和谷浓度(Cmin)没有明显影响,但在ECMO患者中有26%Cmax<60 mg/L。Jesus等［16］发现与普通重症患者相比,ECMO患者的Vd更大、CL更低,建议增加阿米卡星的初始剂量,并对其血药浓度进行监测。

综上所述,目前尚未明确ECMO期间阿米卡星的PK变化是否与普通重症患者不同,因此,ECMO期间是否需要常规提高阿米卡星的用药剂量尚无明确结论。

庆大霉素是强亲水性(log P-3.1)、低蛋白结合率(0～30%)的浓度依赖性抗生素,主要经肾脏清除。

ECMO患者中庆大霉素PK的研究仅限于新生儿和儿童人群。几项新生儿PK研究得出相似的结果——ECMO期间庆大霉素的Vd升高或不变、CL降低、半衰期延长。Michael等［17］研究表明,ECMO期间庆大霉素的Vd为0.51±0.11 L/kg。另一项接受ECMO支持的29名足月新生儿的研究得出类似的结论,庆大霉素的Vd为0.66±0.2 L/kg,半衰期为10.3±2.92 h；作者建议对于接受ECMO支持的新生儿,庆大霉素的初始剂量应为每18 h 2.5 mg/kg［18］。另外1项研究比较了新生儿患者接受ECMO支持前后的庆大霉素PK特征,发现庆大霉素在ECMO撤机后较撤机前Vd更低、CL更高、半衰期更短,建议对于接受ECMO支持的新生儿患者,庆大霉素的剂量应比平时低约25%,并适当延长给药间隔［19］。最近的一项ECMO期间庆大霉素的群体PK研究模拟确定了新生儿和儿童每24 h 4～5 mg/kg的给药剂量,同时指出在血肌酐升高的患者中应延长给药间隔［20］。基于上述研究,在新生儿及儿童ECMO患者中,应降低庆大霉素的用药剂量,并可能需要适当延长给药间隔。

目前尚缺少对于其他氨基糖苷类药物在ECMO期间PK变化的研究,Adrien等人报道了1例接受ECMO支持的心脏外科患者,妥布霉素的Cmax为13.7 mg/L,低于目标浓度［21］。氨基糖苷类药物多亲水、蛋白结合率低,理论上ECMO 对其PK 的变化应影响不大,但目前仍建议用药期间定期监测血药浓度并及时调整给药方案。

2.2 糖肽类

万古霉素是一种强亲水性的时间依赖性抗生素(log P-3.1),血清蛋白结合率约50%,主要经肾脏清除。

体外实验对于ECMO是否大量吸附万古霉素尚未得出一致的结论。2个成人ECMO体外研究中分别观察到万古霉素在24 h和48 h均可维持初始浓度［2,4］。而最近的一项成人体外实验［22］的结果则显示出万古霉素在ECMO回路中的大量丢失,在24 h测得的万古霉素的平均药物丢失率为38%。

针对新生儿及儿童的研究提示ECMO期间万古霉素的CL降低、Vd升高且半衰期更长［23-24］。但多数来自成人的体内研究表明,ECMO对万古霉素Vd及CL的直接影响很小,万古霉素在普通重症患者的推荐剂量也可用于ECMO患者,但是ECMO期间万古霉素的Cmin却可能低于目标浓度。在成年患者万古霉素的2项配对研究一致表明,ECMO患者与未接受ECMO支持的重症患者之间的Vd、CL 没有统计学差异［25-26］。尽管ECMO可能对成年ECMO患者万古霉素的Vd及CL影响不大,但已有2项研究报道了ECMO患者中万古霉素的Cmin未能达标:一项回顾性观察性研究对116名成年ECMO 患者进行了治疗药物监测(TDM),发现仅有24%的患者Cmin维持在目标范围内(15～20 mg/L),46%的患者Cmin低于目标值(<15 mg/L),30%Cmin高于目标值(>20 mg/L)［27］；另一研究也观察到95%(19/20)的ECMO 患者万古霉素平均初始Cmin<10 mg/L,但ECMO患者的消除常数和CL与一般人群相似［28］。

万古霉素的治疗窗窄,且受肾功能的影响大,尽管ECMO期间未观察到显著的Vd及CL变化,但Cmin却可能无法达到预期值,传统的给药方案可能无法达到有效浓度。综上所述,目前对于ECMO期间万古霉素的常规剂量是否需要调整尚无明确共识,但是建议接受万古霉素治疗的ECMO患者进行个体化的TDM,以防止发生Cmin过低的情况。

替考拉宁是亲水性(log P-1.1)、蛋白结合率高(90～95%)的时间依赖性抗生素,主要通过肾脏清除。

在11名接受VA ECMO支持的成年患者中进行的替考拉宁TDM建议,在72 h内以12 mg/kg 的剂量给4剂替考拉宁负荷剂量,方可使接受VA ECMO支持的患者达到替考拉宁的治疗Cmin［29］。另一项研究对10名成人接受VA ECMO支持并使用替考拉宁抗感染的患者进行了群体PK分析和模拟,最终确定了对于轻到中度感染的ECMO患者的最佳负荷剂量(LD)为600 mg,维持剂量(MD)为400 mg。对于严重感染的ECMO患者的最佳剂量为LD为1000 mg,MD为800 mg［30］。

综上所述,VA ECMO期间需高于标准剂量的给药方案才能达到足够的替考拉宁治疗Cmin,但是上述2项研究均未设置普通重症患者的对照组,故而我们尚无法明确替考拉宁剂量的不足是否直接由ECMO导致。

2.3 β内酰胺类

美罗培南是亲水性(log P-0.6)、蛋白结合率低(约2%)的时间依赖性抗生素,主要经肾脏清除。

体外实验一致显示美罗培南在ECMO回路内显著丢失［3-4］。Kiran等［4］在24 h时从成人ECMO回路和对照组得到的美罗培南平均药物丢失率分别为80%和58%,Wildschut等［3］也发现美罗培南在新生儿ECMO回路运转3 h后即丢失17.1%。

然而,在动物模型及体内研究中却未得出统一的结果。一项利用PenP生物传感器在接受ECMO支持的急性呼吸衰竭窘迫综合征(ARDS)动物模型中进行美罗培南PK监测的研究发现,美罗培南的Cmax、消除速率常数(Ke)和CL均没有明显改变［31］。2项成人体内研究指出,在ECMO下接受美罗培南治疗的患者,标准剂量(1g,q8 h)便能够达到常规的靶血药浓度［32-33］。但是最近的研究也有ECMO患者的美罗培南血药浓度降低的报道,一项研究分析了来自ECMO患者的112份和来自非ECMO患者的186份血清样本,发现ECMO患者的美洛培南血药浓度明显较低［34］。对34名接受美罗培南治疗的儿科ICU患者(3人接受了ECMO支持)进行的回顾性分析发现,标准剂量方案不足以维持美罗培南血药浓度高于MIC,需要更高的剂量(40～80 mg/kg,q8 h)并将持续输注时间延长至3h,以确保儿童SIRS患者合适的药效动力学(PD)暴露［35］。

目前对于ECMO期间是否需要改变美罗培南的常规用药剂量尚存在争议,建议用药过程中进行TDM以便随时调整用药。

亚胺培南为亲水性(log P-0.19)、蛋白结合率低(20%)的时间依赖性抗生素,主要经肾脏清除。

大多数关于亚胺培南的研究提示ECMO患者需要加大药物剂量。Sutep等给10名ECMO患者每6 h输注0.5 g亚胺培南,发现亚胺培南的Vd、CL以及消除半衰期分别为33.38±13.89 L、9.99±10.47 L/h 和12.01±29.63 h。因此,可能需要更大剂量(1g,q6 h)的亚胺培南来维持足够的药物浓度,以达到在ECMO患者中有效抗微生物治疗的PK/PD目标［36］。另一个病例报告发现在2 例单肺移植后因肺纤维化而接受静脉静脉ECMO(VV ECMO)支持的ARDS患者中,亚胺培南的PK参数差异很大,Cmin分别为11.3和2.7 mg/L,建议将亚胺培南的剂量改为1g,q6 h［37］。在247个ICU患者中(其中48名患者接受了ECMO支持)建立的亚胺培南群体PK模型,确定了肌酐清除率、体重和ECMO是影响其PK的重要参数；并提示ECMO患者的亚胺培南血药浓度低于非ECMO患者,750 mg,q6 h的亚胺培南剂量可以使ECMO患者获得更高的治疗成功率［38］。

基于上述文献回顾,我们建议ECMO 患者采用高于普通患者的亚胺培南剂量,推荐剂量为750～1000 mg,q6 h。

2.4 大环内酯类

阿奇霉素是亲脂性(log P 3.03)、蛋白结合率低(7～51%)的时间依赖性抗生素,主要经胆汁排泄。

目前关于阿奇霉素在ECMO患者中的报道较少。3例成年ECMO患者的PK研究［39］表明,ECMO患者体内阿奇霉素的Cmax、Cmin、AUC和CL与未接受ECMO支持的患者相似,而Vd低于健康受试者。由于阿奇霉素在感染部位的浓度较高,故ECMO回路所造成的PK变化可能不会导致阿奇霉素在感染部位浓度的降低。目前的研究表明ECMO期间暂不需改变阿奇霉素的常规用药剂量,但由于目前的研究数量过少,仍需进行其他体外及体内研究来进一步探索ECMO期间的阿奇霉素用药方案。

2.5 喹诺酮类

环丙沙星是亲脂性(log P1.32)、蛋白结合率低(20～40%)的浓度依赖性抗生素,可在肝脏部分代谢,并经肾脏排泄于尿中。

在Fabrice等的实验中,环丙沙星在ECMO回路运转24 h后的平均药物丢失率<10%,在绵羊模型及1名重症患者中建立的环丙沙星PK 模型也提示对于ECMO患者无需增加给药剂量［40］。Kiran等［5］的体外研究也有类似的结果,环丙沙星在ECMO回路中24 h的药物丢失率为4%。基于目前大多数研究得出的结论,ECMO患者暂不需改变环丙沙星的常规用药剂量,但目前的研究数量及病例数目均有限,仍建议治疗期间进行定期的血药浓度监测以保证治疗效果。

2.6 噁唑烷酮类

利奈唑胺是具有中等亲脂性(log P 0.9)、低蛋白结合率(31%)的时间依赖性抗生素,非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的65%。

Kiran等［5］的体外研究显示24 h时ECMO回路中利奈唑胺的丢失率为9%。与体外实验的研究结果不同,体内研究的结果普遍提示ECMO期间或许需要加大利奈唑胺的用药剂量［34,41］。在ECMO患者中利奈唑胺PK的首次报道中,3名成人每12 h接受600 mg的标准给药方案。尽管患者之间存在差异,但当治疗MIC<1 mg/L的MRSA时,3名患者均达到AUC/MIC>80的目标；在MIC为2 mg/L时,2名患者获得了令人满意的PK参数；而MIC为4 mg/L时,只有1名患者的血药浓度达标［41］。一项纳入30名ECMO患者的前瞻性、观察性单中心研究发现,即使使用了更高剂量的利奈唑胺(1800 mg/d),仍有35%的ECMO患者的利奈唑胺血药浓度低于预定的MIC目标,而未在接受ECMO支持的重症患者中该比例为15%［34］。因此,我们建议ECMO患者应提高利奈唑胺的剂量并进行TDM,尤其是在治疗MIC>1 mg/L的病原菌感染的情况下。

2.7 甘氨酰环素类

替加环素是弱亲脂性(log P 0.8)、高蛋白结合率(71%～89%)的时间依赖性抗生素,约59%通过胆汁/粪便排泄消除,33%经尿液排泄。

目前只有1项研究报道了ECMO对替加环素PK的影响［42］。该研究显示,使用常规剂量(LD 100 mg,MD 50 mg,bid)治疗ECMO患者,替加环素血药浓度与根据相同肌酐清除率及体表面积的重症患者模拟得出的血药浓度相似,提示ECMO对替加环素的PK无显著影响。这可能是因为替加环素为亲脂性药物且蛋白结合率较高,其在重症患者中的平均Vd本身较高,ECMO对其Vd的影响可能较小。ECMO患者暂不需改变替加环素的常规用药剂量。但目前关于替加环素的研究极其有限,当前结论仍需进一步研究证实。

3 ECMO期间常用抗真菌药物的药代动力学改变

3.1 伏立康唑

伏立康唑亲脂性高(log P 2.56)、蛋白结合率中等(58%),主要通过肝脏代谢清除。

由于伏立康唑具有极强的亲脂性,容易被ECMO回路所吸附,体外实验均显示出其在ECMO回路中的高丢失率。Mehta等［6］的新生儿体外实验结果显示伏立康唑的浓度受ECMO的影响显著,24 h丢失率为71%。

与体外研究的结果一致,体内研究也显示出ECMO患者的伏立康唑血药浓度不足。一个病例报道报告了一例侵袭性曲霉病的成年患者接受ECMO支持长达4个月,期间更换了5次膜氧合器,每次更换后,伏立康唑血浆浓度都会下降,需要增加给药剂量［43］。这可能是由于ECMO运转2～3周后,伏立康唑使膜氧合器充分饱和,从而使患者体内的血浆浓度足够稳定。但在更换膜氧合器后,伏立康唑在新的回路中的强烈吸附可能导致血浆浓度急剧下降。尽管高剂量给药(直至12 mg/kg,q12h),但32次TDM中有17次显示伏立康唑的浓度低于2 mg/L的目标。

不加区别的提高伏立康唑的给药剂量是否能够维持伏立康唑在ECMO患者治疗的满意效果呢？1个成年ECMO患者的案例提示我们,单纯提高伏立康唑的剂量,容易导致其血清浓度超过治疗窗从而导致不良事件的发生［44］。该患者在开始ECMO支持之前,接受LD 6 mg/kg,q12 h的伏立康唑静脉输注,2剂后改为MD 4 mg/kg,q12 h。在开始ECMO支持时,考虑其为亲脂性药物,经验性地增加剂量到6 mg/kg,q12 h。开始ECMO支持后,前48 h的Cmin和Cmax与接受ECMO支持之前的水平相似(分别为7.45 和13.47 μg/mL),但在48 h 后,Cmin和Cmax水平显著升高(分别为13.28 和16.71 μg/mL),超过了伏立康唑的治疗窗。推测可能与ECMO 回路中药物结合位点饱和或伏立康唑半衰期延长有关。现有研究已经显示Cmin≥4.5～6 mg/L与伏立康唑相关的肝毒性和神经毒性有关。Peterson等［45］报告了一名接受伏立康唑治疗的疑似曲霉病的ECMO患者。在接受ECMO 支持之初,需要多次增加剂量,最高至11.3 mg/kg/剂,才能使伏立康唑的Cmin维持在2～5.5 μg/mL之间。在ECMO撤机以后,患者的伏立康唑剂量降至7.3 mg/kg/剂,伏立康唑剂量需求降低了45%。

基于上述研究,在ECMO患者中,需要增加伏立康唑的常规用药剂量,但必须同时严密监测Cmin和Cmax水平,在ECMO撤机后还应根据经验减少患者的伏立康唑剂量以避免不良事件的发生。

3.2 卡泊芬净

卡泊芬净兼有亲水及亲脂基团(log P 0.17),蛋白结合率高(97%),41%经尿液排泄、35%经粪便排泄。

Shekar等进行的成人ECMO体外实验得出ECMO回路中卡泊芬净的24 h平均药物丢失率为44%［5］。该团队在绵羊模型中进行的PK分析也显示与健康绵羊相比,接受ECMO支持的绵羊卡泊芬净的血药浓度显著降低［46］。一项体内实验的病例报告报道了与体外研究及动物模型相似的结果。在一项接受标准剂量卡泊芬净治疗的ECMO患者的病例报告中,其卡泊芬净血清浓度低于检测阈值［47］。而其他体内实验则提示ECMO并不会影响卡泊芬净的PK特征。一项研究招募了12名接受ECMO支持和7名未接受ECMO支持的肺移植受者,发现ECMO患者、非ECMO患者和自身对照组(ECMO撤机后继续监测血药浓度)之间的卡泊芬净PK参数和血药浓度没有显著差异［48］。类似的一个病例报告也显示ECMO期间70 mg,qd的剂量可以维持足够的卡泊芬净血药浓度水平［44］。鉴于这些研究的ECMO患者间的差异较大,且总样本量很小,因此很难得出统一的结论。

综合上述文献的结果,ECMO期间是否需要改变卡泊芬净的常规用药剂量尚存在争议,仍需要根据临床实际病情及TDM结果来及时调整。

3.3 米卡芬净

米卡芬净具有很高的蛋白结合率(>99%),为亲水性药物(log P-1.5),主要经粪便排泄。

Watt等［49］在12名儿童中进行了一项开放性PK研究,分别接受米卡芬净的预防剂量(4 mg/kg/d)和治疗剂量(8 mg/kg/d)。与同期未接受ECMO支持的儿童相比,ECMO患者米卡芬净的Vd值高出20%～90%(0.34～0.54 L/kg)。Watt建议分别以2.5和5 mg/kg/d的剂量预防和治疗儿童侵袭性念珠菌病。该团队进行的体外研究的结果显示,ECMO运转24 h时,米卡芬净的药物丢失率为57%～74%［50］。与Watt团队的研究结果相反,另一项在12名成年ECMO患者中进行的前瞻性观察性研究发现,米卡芬净的PK参数没有明显改变［51］。这可能是由于儿童ECMO回路的引入对于其Vd的改变较成人更为明显。因此建议在儿童ECMO患者中加大米卡芬净的剂量,在成人ECMO患者中可考虑维持常规剂量并进行TDM。但目前关于米卡芬净的研究有限,当前结论仍需进一步研究证实。

3.4 氟康唑

氟康唑是亲脂性较弱(log P 0.5)、蛋白质结合率低(11～12%)的时间依赖性抗真菌药物,主要经肾脏清除。

体外研究的结果并未发现ECMO对氟康唑血药浓度的影响。Shekar等［5］进行的成人ECMO体外实验得出ECMO 回路中氟康唑的24 h 平均药物丢失率为9%。该团队在绵羊模型中进行的PK分析也显示健康绵羊与接受ECMO 支持的绵羊氟康唑的血药浓度没有显著差异［46］。

目前只有Watt团队对ECMO患儿的氟康唑PK特征进行了体内研究。Watt等［52］在10例ECMO婴儿上进行的氟康唑PK试验表明,与未接受ECMO支持的重症婴儿相比,氟康唑的Vd明显升高,但CL却相似。对于接受ECMO 支持的婴儿,氟康唑的预防剂量为每周25 mg/kg,治疗剂量为每日12 mg/kg,最终有78%的婴儿达到了预防目标,而只有11%的婴儿达到了治疗目标。该团队随后进行了包括21名接受ECMO支持的婴儿、儿童和19名未接受ECMO支持的重症婴儿在内的群体PK分析［53］。结果显示,接受ECMO支持的儿童Vd升高约40%。因此,上述研究结果建议针对感染侵袭性念珠菌并接受ECMO支持的儿童,氟康唑负荷剂量需增加至35 mg/kg。然而,对于成人ECMO患者来说,仍需要进一步的体内研究的数据来明确ECMO期间的氟康唑给药方案。

4 结论与展望

本综述总结了ECMO对抗菌药物PK影响的现有文献,并提供了一些药物的合理剂量推荐。目前已经有大量的体内及体外实验对ECMO期间抗菌药物的剂量进行了探索,现有证据建议ECMO期间需要增加替考拉宁、亚胺培南、利奈唑胺、伏立康唑的用药剂量,而暂可沿用阿奇霉素、环丙沙星、替加环素的常规用药剂量(表1)。不可否认的是,我们当前的证据仍然存在不少局限:首先,ECMO对每种药物的影响是特异的,需要对每种药物单独进行试验。其次,ECMO的影响可能因患者年龄、病种等自身条件及ECMO回路类型而异,针对不同的人群及ECMO类型,现有的结论并不一定适用。

表1 ECMO期间抗菌药物的PK改变及给药建议Tab.1 Pharmacokinetic changes and administration recommendations of antimicrobial agents during ECMO support

尽管在ECMO期间进行了较多的药代动力学研究,但由于样本量小、方法差异以及缺乏对照组等问题,尚难以制定ECMO期间抗菌药物给药方案的指南。由于ECMO以及危重患者本身的病理生理条件带来的PK变化,常规开展TDM将有利于防止血药浓度不足的发生,并降低ECMO期间发生不良事件的可能性。将来,我们仍需要使用最新的ECMO技术以及适当的对照组在成人ECMO患者中进行大型PK试验,以开发基于PK/PD模型的给药指南,用于临床实践。