替米沙坦对代谢综合征肾损伤患者尿酸代谢及微炎症状态的影响*

龙利，覃慧群，张继波，余建峰，金晟，徐敏，刘浩

(湖北省第三人民医院肾病科，武汉 430033)

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、血脂代谢紊乱以及胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以多种代谢性疾病合并出现为临床特点的一组临床综合征[1]，发病率逐年增高[2]。流行病学调查显示，美国普通成人中34%为MS患者，透析人群高达38.2%。中国成人MS的发病率高达36.4%，甚至超过国外一些数据[3]。11项共30 146例的调查发现MS与慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)发生密切相关，OR值为1.55，95%CI(1.34，1.80)，即与无MS者比较，伴MS者CKD发生率增加55%[4]。临床研究表明，MS患者中高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)患病率明显较高[5]，研究发现，在体质量指数正常，UA>600 μmol·L-1HUA患者中MS患病率为正常人群10倍以上[6]，当UA明显降低后MS各项指标也呈下降趋势；而一旦UA再次上升，MS各项指标也会随之相应波动[7]。因此，HUA也成为MS的重要风险因素[8]。很多研究发现尿酸水平升高与MS相关[9]，说明HUA与MS可能存在相互促进作用。因此，改善MS同时降尿酸对延缓肾损伤进展显得尤为重要，替米沙坦是一种长效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)，还可以部分激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxi-some proliferator-activated receptor-γ，PPARγ) 。前期已有动物实验证实，替米沙坦能够增加肾脏尿酸排泄，从而起到保护肾脏作用[10]，而近期也有研究表明替米沙坦不仅可以明显改善血压，也可以改善血脂、血糖等代谢指标从而延缓肾功能的进展[11]，MS肾损伤缺乏特效治疗药物，且目前还未有关于代谢综合征肾损伤合并HUA的治疗的研究。笔者通过回顾性分析我院肾内科治疗MS肾损伤合并HUA患者替米沙坦治疗前后体内炎性反应指标的变化，探讨替米沙坦对MS肾损伤患者尿酸代谢和微炎症状态的影响。

1 资料与方法

1.1病例入选和排除标准 收集2019年1月—2020年1月我院肾病科住院或门诊诊治MS肾损伤合并高尿酸血症资料，入选标准：①年龄20～70岁，无吸烟、饮酒史；②符合代谢综合征中华医学会糖尿病学分会(CDS)(2004年) 诊断标准[12]；③改善全球肾脏疾病预后组织(KDIGO)指南中CKD1-3期诊断标准[13]，采用CKD-MDRD公式计算肾小球滤过率(eGFR)；④符合HUA的诊断标准[14]，即正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平，男>420 μmol·L-1，女>357 μmol·L-1，没有出现痛风或痛风石时为无症状HUA；⑤病情稳定者；⑥入组前3个月未使用过任何降尿酸或影响尿酸代谢或排泄的药物。排除标准：①近期出现急性肾损伤、休克、心力衰竭等严重并发症患者；②急慢性感染(包括细菌、病毒及其他病原微生物感染)及其他系统性疾病、恶性肿瘤患者；③应用糖皮质激素治疗者；④严重肝功能异常者；⑤妊娠哺乳期患者；⑥临床资料不全者；⑦精神疾病者。研究经过本院伦理委员会审核通过。

1.2资料 ①患者一般基本资料，包括姓名、性别、年龄、住院号、身高、体质量、体质量指数等；② 临床资料：包括患者的既往史、血压情况、入院诊断及相关的伴发疾病等；③ 检查结果：患者治疗前和治疗8周后eGFR、血尿酸、空腹血糖、血脂等指标以及炎症反应指标，包括超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、转化生长因子β1(TGF-β1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等指标检测结果。采用美国Beckman CX7全自动生化分析仪测定血尿酸、血肌酐、空腹血糖、血脂等生化指标。采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测hs-CRP、IL-6、MCP-1和TGF -β1水平，试剂盒来源于美国Santa Cruz公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3分组 根据是否应用替米沙坦、替米沙坦的剂量分组：替米沙坦40 mg组(A组)60例、替米沙坦80 mg组(B组)62例和未用替米沙坦对照组(C组)65例，3组均治疗8周。3组患者一般情况包括年龄、性别及相关肾脏指标如eGFR、血尿酸和空腹血糖、血脂方面的基线值均差异无统计学意义 (P>0.05)，具有可比性。

1.4给药方法 A组给予替米沙坦(商品名：美卡素，上海勃林格殷格翰公司，批准文号：国药准字J20090089，规格：每片80 mg) 40 mg，qd；B组给予替米沙坦80 mg，qd；C组给予硝苯地平控释片(商品名：拜新同，拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20040031，规格：每片30 mg)30 mg，qd。3组均予低盐、低脂、低嘌呤、低优蛋白饮食，均予纠正贫血(促红素+铁剂)、补钙(钙尔奇)、护肾(尿毒清颗粒)等对症治疗，高脂血症患者给予阿托伐他汀10 mg·d-1，于睡前口服；CKD合并冠脉支架植入术或冠脉搭桥术患者，给予阿司匹林100 mg·d-1抗血小板治疗，所有入组患者研究过程中血尿酸均控制>180 μmol·L-1。 所有入组患者血压均控制在<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.5观察指标 ①观察治疗前、治疗8周后血尿酸、eGFR、空腹血糖、血脂、hs-CRP、IL-6、MCP-1和TGF-β1等指标；②与治疗前比较，治疗8周后A+B组患者尿酸下降幅度与其他各代谢指标、炎症指标变化幅度作相关性分析。

1.6统计学方法 采用SPSS 23.0版统计软件进行分析，连续性变量符合正态分布的定量资料以均数±标准差表示，符合偏态分布表示为M(P25，P75)，多组间定量资料比较采用单因素方差分析和 Kruskal-Wallis秩和检验。定性资料以例数和率表示，组间差异比较采用χ2检验。血尿酸与相关指标变化程度的相关性的相关关系采用Spearman相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基线资料比较 3组患者在年龄、性别、eGFR、血尿酸和空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、三酰甘油(TG)基线值均差异无统计学意义 (P>0.05)。见表1。A组与B组基线hs-CRP、IL-6、MCP-1和TGF-β1水平差异无统计学意义(均P>0.05)，A组与B组基线hs-CRP、TGF-β1显著高于C组(P<0.05)，B组基线IL-6、MCP-1显著高于C组(P<0.05)，见表1。

表1 3组患者基线资料比较

2.2各组患者治疗前、治疗8周后eGFR、血尿酸、空腹血糖、血脂变化比较 治疗8周后，A组和B组eGFR较治疗前显著升高(P<0.05)，且B组优于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。A组和B组治疗后血尿酸、空腹血糖、血脂较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)；且B组优于A组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，而C组血尿酸、eGFR、空腹血糖、血脂水平与治疗前比较无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组患者治疗前后尿酸、eGFR、血糖和血脂比较

2.3各组患者治疗前、治疗8周后hs-CRP、IL-6、TGF-β1、MCP-1变化比较 治疗8周后，A组和B组hs-CRP、IL-6、TGF-β1、MCP-1水平显著降低，差异有统计学意义(均P<0.01)；且B组优于A组，组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)，而C组血hs-CRP、IL-6、TGF-β1、MCP-1水平与治疗前比无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组患者治疗前后炎症指标的比较

2.4ΔUA和ΔeGFR及炎性反应指标的变化相关性治疗8周后，ΔUA与ΔeGFR具有较强的相关性(r=0.814，P<0.01)，ΔUA与Δhs-CRP(r=0.563，P<0.01)、ΔIL-6(r=0.632，P<0.01 )、ΔTGF-β1(r=0.556，P<0.01)和ΔMCP-1(r=0.557，P<0.01)呈正相关；ΔeGFR与Δhs-CRP(r=0.596，P<0.01)、ΔIL-6(r=0.628，P<0.01)、ΔTGF-β1(r=0.603，P<0.01)和ΔMCP-1(r=0.434，P<0.01)呈正相关。而△FPG、△HDL、△TG与ΔeGFR无明显相关性(P>0.05)，见表4。

表4 △UA与相关指标变化程度的相关性(Spearman分析)

3 讨论

MS的发生是遗传和环境等多种因素相互作用的结果，患者机体炎症信号通路被激活，炎症因子高表达，处于一种低度全身性炎症状态。本研究显示替米沙坦不仅可以改善血糖、血脂等代谢指标，还可以有效降低血尿酸并抑制体内的微炎症反应，从而延缓MS合并高尿酸血症患者肾损伤进展。

MS肾损伤与高尿酸血症密切相关，后者在前者发生和发展中发挥着重要作用，且为前者发生肾衰竭的重要危险因素。冯哲等[15]研究发现，血尿酸水平每提升60 μmol·L-1，机体出现肾脏损伤的风险可增加7%～11% 。有研究者认为血尿酸过高可激活内皮细胞内尿酸转运体的表达、增加氧化应激和炎性反应，导致内皮损伤，进一步促进CKD的发生和进展[16]。

本研究中，治疗后A组和B组患者空腹血糖、血脂、血尿酸水平较治疗前降低，eGFR显著升高，且B组优于A组，而C组患者血尿酸、eGFR、空腹血糖、血TG、血HDL水平治疗前后未见明显变化，提示替米沙坦可以通过改善血糖、血脂、血尿酸等代谢指标，从而改善肾功能，且具有较好的剂量依赖性，替米沙坦与硝苯地平控释片比较，因为前者具有部分过氧化物酶体增殖物的独特结构激活受体C(PPAR-γ)产生激动效应，在降低血压的同时可以改善升高的血糖，降低血脂代谢及降低体质量[17]。替米沙坦能够通过部分激活PPAR-γ从而上调UAT基因的表达，增加肾脏尿酸排泄，减少尿酸盐晶体在肾脏沉积，改善局部炎症反应，从而起到保护肾脏的作用[10]。

MS患者多种代谢紊乱可加重肾微血管病变，以致肾脏对尿酸的清除率进一步下降，尿酸水平升高。同时，MS也是一种慢性炎症过程。研究发现，在MS发生后，IL-6、hs-CRP、MCP-1等炎症因子水平升高[18]。本研究中，治疗后A组和B组血清hs-CRP、IL-6、MCP-1、TGF-β1水平显著降低，且B组优于A组，而C组却没有此效应，说明替米沙坦能够抑制炎症因子，且有较好的剂量依耐性，机制可能为其不但能够抑制血管紧张素Ⅱ的产生，而且其具有选择性的PPARγ激动作用，一方面其激活后能够降低血浆中游离的脂肪酸水平，使血液中的葡萄糖进入到骨骼肌中，减少脂肪细胞表达和分泌的肿瘤坏死因子-α，降低其分泌的脂联素，从而使胰岛素抵抗得到缓解或者减轻，改善血脂紊乱和降低血糖，起到增敏胰岛素的作用，并具有保护内皮功能和抗炎抗氧化作用[19]，另一方面，PPARγ配体可以抑制巨噬细胞的各种炎症活动，对炎症反应的上游进行抑制，使炎症递质减少[15]。

本研究结果还发现，通过分析治疗前后血尿酸的差值与各炎症指标变化的相关性，ΔUA与Δhs-CRP、ΔIL-6、ΔTGF-β1和ΔMCP-1呈正相关，ΔeGFR与Δhs-CRP、ΔIL-6、ΔTGF-β1和ΔMCP-1呈正相关，ΔUA与ΔeGFR呈较强的正相关。本研究结果提示，血尿酸的变化能反映体内微炎症状态，即血尿酸降低幅度越大，越能减轻体内微炎症反应，从而对eGFR的影响越明显，目前认为降低血尿酸水平可减少氧化应激、减少肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活从而对肾脏产生保护作用[16]。替米沙坦还可以通过减少炎性因子产生、改善内皮功能等机制加强对肾脏的保护作用。表4结果可以看出，虽然血尿酸的变化与血脂的变化也有相关性，但相关性很弱，而ΔUA与Δhs-CRP、ΔIL-6、ΔTGF-β1与ΔeGFR的r值较大，这提示尿酸的变化与炎症指标的变化及eGFR的变化相关性更强。因此，对高尿酸血症患者应尽早进行干预，使血尿酸水平下降，从而延缓肾功能进展。hs-CRP可反映机体的微炎症状态，目前多认为高尿酸血症可促进hs-CRP水平升高，可能与高尿酸水平常伴发的内皮细胞功能紊乱，氧化应激增强，血液流变学异常等病理生理改变有关。MCP-1可趋化单核细胞在血管内皮黏附，在炎症反应中起到关键性作用[19]。有研究提示MCP-1可能参与了尿酸诱导的炎症反应，随着血尿酸水平的升高，其炎性反应增强，此外，尿酸作为前炎性因子，刺激MCP-1的合成，从而引起肾损伤[20]。IL-6是炎症反应细胞因子网络中的中枢性调节因子之一，参与免疫调节反应，可诱导多种细胞分化(如单核细胞、神经细胞等)，诱导肝细胞合成急性相反应蛋白，发挥趋化单核细胞，中性粒细胞的作用，促进炎症反应的发生[21-22]。高尿酸血症患者体内存在尿酸盐结晶，尿酸盐晶体可刺激滑膜细胞的增生及单核细胞募集等，激活炎症信号通路，增加 IL-6的表达，IL-6可经多种途径诱发炎症反应，促进肾脏纤维化。TGF-β1、IL-6作为炎症因子，能介导多种信号途径，激活下游信号分子，激活特异性信号通路[23]。有动物研究表明[24]高尿酸血症大鼠降低尿酸后可降低血清IL-6、TGF-β1水平，从而减轻肾脏炎症反应，保护肾功能。

本研究尚存在不足，首先这是一个回顾性的队列研究，部分资料如患者的尿蛋白定量、并发症等数据缺失；其次患者服用的相关药物不能完全保持一致，这对明确部分患者肾功能好转的原因也比较重要，另外，患者随访时间过短，不能反映患者肾脏远期预后，在接下来的研究中将更加关注这方面的问题。

综上所述，替米沙坦可以有效地降低尿酸，抑制MS肾损伤患者微炎症反应，能改善高脂、高糖的状态，减轻血管内皮损伤，保护肾功能，且呈剂量依赖。血尿酸升高可能是促进肾损伤患者微炎症反应从而导致肾损伤进展的重要因素之一，更好地控制血尿酸能有效减轻炎症反应，保护肾脏功能。