重症肌无力合并胸腺增生患者胸腺切除术后疗效及影响因素

赵卫浩，王梦，马文强，张清勇

(1.河南大学人民医院/河南省人民医院 重症肌无力综合诊疗中心，河南 郑州 450003；2.郑州人民医院 胸外科，河南 郑州 450012)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)主要影响神经-肌肉接头处传递功能，是一种主要由乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)介导、细胞免疫依赖、补体参与的获得性自身免疫性疾病[1]。MG主要临床表现为肌无力和易疲劳，特点为劳累后加重，休息后缓解。MG的发病与胸腺有着十分密切的联系，80%～90%合并胸腺异常，其中胸腺增生占65%～75%，胸腺瘤约占15%[2]。胸腺增生的典型组织学表现为生发中心形成、炎症改变和淋巴滤泡增生，且增生程度与血清AChR-Ab水平相关[3]。胸腺切除被认为是治疗胸腺瘤合并MG的首选治疗方法[4]。而对于胸腺切除是否能够有效改善MG合并胸腺增生患者的临床症状，目前尚有争议。本研究回顾性分析接受胸腺切除治疗的53例MG合并胸腺增生患者的临床资料，探讨手术疗效及影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2012年8月至2019年12月在河南省人民医院重症肌无力综合诊疗中心胸外科接受胸腺切除治疗且术后病理类型为胸腺增生的53例MG患者的临床资料。MG诊断标准[5]：(1)横纹肌波动性肌无力，有典型晨轻暮重、活动后加重、休息后减轻的症状；(2)新斯的明试验阳性；(3)血清AChR-Ab阳性；(4)低频重复电刺激波幅递减10%以上，无高频波幅递增；(5)排除其他原因(如慢性进行性眼外肌麻痹、颅内脑血管病、肿瘤占位、眼眶局部病变、Graves眼病)导致的眼肌病变。在(1)的基础上，具备(2)、(3)、(4)中1个即可诊断MG。53例MG患者中男18例，女35例；年龄6.8岁～65岁，平均(29.62±14.65)岁；术前采用酶联免疫吸附试验检测AChR-Ab，≥0.4 mmol·L-1为阳性，阳性38例，阴性15例；Osserman分型Ⅰ型27例，Ⅱa型21例，Ⅱb型3例，Ⅳ型2例；发病类型为全身型26例，眼肌型27例。除少数病变与血管关系复杂或瘤体较大的患者外，其余患者均在全麻下接受胸腔镜胸腺扩大切除术，切除范围包括胸腺、病变组织和双侧膈神经前方前纵隔脂肪，均未发生术后危象及围手术期死亡。

1.2 随访经门诊和电话随访。现有对MG缓解和改善的定义方法不同，本研究采用全面且广泛被使用的美国重症肌无力协会标准。随访期间，根据该标准[6]确定胸腺切除术对临床结局的影响，具体如下：当患者至少1 a无症状或体征并且在此期间未接受过MG治疗时，可以定义为完全持久缓解；在服用除胆碱酯酶抑制剂以外的治疗药物的情况下，患者至少1 a无MG症状或体征为药物维持缓解；患者未因MG引起功能受限的症状，但经仔细检查发现身体有肌肉无力症状，同时服用了免疫抑制或胆碱酯酶抑制剂等药物治疗为最少症状残留；改善、无变化、加重、恶化、死于MG为其他。完全持久缓解、药物维持缓解为临床缓解；最少症状残留、改善为部分缓解；症状无变化或加重、恶化、死于MG为未缓解。临床缓解、部分缓解为有效，未缓解为无效。

2 结果

2.1 随访53例患者中无失访及死亡患者，随访10～96个月，中位随访时间52个月。临床缓解23例，部分缓解25例，未缓解5例。有效48例(90.57%)。

2.2 单因素分析3组术前病程、发病年龄、术前AChR-Ab比较，差异有统计学意义(P<0.05)，性别、MG分型、手术时间、术中出血量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 单因素分析MG合并胸腺增生患者胸腺切除术后 疗效的影响因素

2.3 多因素分析建立以术后疗效为因变量的多因素logistic回归模型，将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归模型。结果显示，术前病程<1 a是术后疗效的独立影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 多因素分析MG合并胸腺增生患者胸腺切除术后 疗效的影响因素

3 讨论

MG作为一种获得性免疫性疾病，其具体发病机制目前尚未完全清楚。胸腺作为人体的中枢性免疫器官，主要参与人体细胞免疫，是T细胞发育、分化、成熟的场所[7]。胸腺与MG的发病有着密切的关系，目前被广泛认为胸腺可能是MG患者乙酰胆碱受体致敏和自身抗体产生的场所，被认为是MG发病的重要基础[8-10]。80%～90%MG患者合并胸腺异常，其中胸腺增生占65%～75%，胸腺瘤约占15%[2]。胸腺增生的病理特征是显微镜下可见原小叶结构，皮髓质分界清楚，髓质内淋巴细胞增生明显，可见滤泡状生发中心，有胸腺小体。胸腺增生典型组织学表现为生发中心形成、炎症改变和淋巴滤泡增生，且增生程度与血清AChR-Ab水平相关[4]。MG患者增生的胸腺中大量B细胞与滤泡辅助性T细胞相互作用，可能促进了异位生发中心的形成，进一步刺激自身反应性抗体产生，最终触发MG[11]。

胸腺切除术是胸腺瘤型MG的首选治疗方法，在胸腺瘤MG患者中被广泛应用，但胸腺增生的非胸腺瘤MG患者胸腺切除是否具有与胸腺瘤型MG相似的疗效和临床结果仍存在争议。Nazarbaghi等[12]研究发现MG合并胸腺瘤和胸腺增生患者的术后完全持久缓解、药物维持缓解和最少症状残留发生率相当。Yu等[13]进行的一项8 a回顾性分析研究发现非胸腺瘤MG较胸腺瘤MG行胸腺切除术预后好。Wolfe等[14]研究发现，胸腺切除联合泼尼松与单纯泼尼松治疗相比，临床症状更轻，泼尼松用量更少，达到治疗目标患者占比更高，提示胸腺切除可使非胸腺瘤MG患者长期获益。本研究中53例MG合并胸腺增生的患者，胸腺切除术后有效率高达90.57%，说明胸腺切除治疗MG合并胸腺增生能有效改善患者的临床症状，是治疗MG合并胸腺增生的一种有效的方式。

为了进一步探讨胸腺切除治疗非胸腺瘤MG的影响因素，Glinjongol等[15]在一项回顾性研究中对30例行胸腺切除术的MG患者进行14 a的随访，显示女性、非胸腺瘤、胸腺增生以及轻度患者有较高的缓解率和改善率。另外，Budde等[16]证明年龄和胸腺病理学独立预测胸腺切除术的效果。已发现MG发作的年龄与结局有关，大多数研究使用流行病学数据中的30～50 a作为临界值[17-18]。有研究评估了非胸腺瘤MG患者的预后，发现发病年龄、术前病程、非胸腺瘤是影响手术效果的重要因素，发病年龄<40岁、术前病程<1 a、胸腺增生的MG患者术后完全持久缓解率更高，且发病年龄小的患者接受胸腺切除术肌无力危象发生率较低[19-20]。在本研究中术前病程<1 a、发病年龄<30岁、术前AChR-Ab阳性的患者术后效果更好，是影响MG合并胸腺增生患者手术效果的重要影响因素，而性别、MG类型、术中出血量及手术时间对手术效果影响不大，表明术前病程短、发病年龄小、术前AChR-Ab阳性者更能从手术中获益。

综上所述，胸腺切除治疗MG合并胸腺增生效果确切，在病程早期行胸腺切除治疗效果更好，术前病程<1 a的MG患者能从手术中获益更多。