氯沙坦与阿替洛尔治疗马方综合征进行性主动脉扩张效果的meta分析

张强，郑玥，齐振昌，稂与恒，龚亦杰，宁萌，高文卿，李彤1，

(1.天津医科大学三中心临床学院，天津 300170；2.南开大学 医学院，天津 300071；3.天津市第三中心医院，天津 300170；4.天津市危重疾病体外生命支持重点实验室，天津 300170；5.天津市第三中心医院 肝胆疾病研究所，天津 300170)

马方综合征(Marfan syndrome，MFS)是一种常染色体显性、多系统疾病[1]，主要累及心血管系统[2]、骨骼系统[3]和眼部[4]。MFS影响最严重的是心血管系统，在心血管系统的表现可分为心脏和血管两部分[5]。心脏方面，MFS最易累及房室瓣膜，常伴有二尖瓣或三尖瓣脱垂。主动脉瓣功能障碍发生较晚，主动脉根部动脉瘤扩张可导致主动脉环拉伸，易发生钙化[6-7]。另外，MFS极易累及升主动脉，导致进行性动脉瘤扩张、夹层或破裂[8-9]。有家族史的患者应及早接受介入治疗[10-12]。当成人主动脉直径达到50 mm时，建议进行手术修复，术后进行严格监测和随访，以提高患者生存率[13]。药物干预联合手术的预后可能优于单独用药或者单独手术治疗。研究表明，对于接受主动脉根部置换的MFS患者，在应用β受体阻断剂阿替洛尔的基础上接受肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断治疗可降低主动脉扩张和心血管事件的发生率[14]。目前，药物治疗如β受体阻断剂只能延缓主动脉扩张进程，避免MFS主动脉并发症。既往研究也指出，MFS患者主动脉扩张与TGF-β过表达相关，可用氯沙坦治疗MFS患者[15]。但是氯沙坦与阿替洛尔对于MFS主动脉并发症疗效的随机对照试验结果存在矛盾。基于此，本研究采用meta分析对上述两种药物治疗MFS进行性主动脉扩张患者的效果进行评价，以期为临床诊疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 文献检索2名研究人员分别进行计算机检索，纳入截至2021年3月5日发表在PubMed、Medline、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库上的所有相关研究。使用的搜索词如下：“adrenergic beta-1 receptor antagonists”或“beta 1 adrenergic receptor blocking agent”或“adrenergic beta 1 receptor antagonist”或“adrenergic beta 1 receptor antagonists”或“adrenergic beta-1 receptor antagonists[mesh]”或“atenolol”或“tenormine”或“tenormin”或“atenolol[mesh]”且“angiotensin-converting enzyme inhibitors”或“dipeptidyl carboxypeptidase inhibitor”或“angiotensin converting enzyme inhibitors”或“ace inhibitors”或“kininase Ⅱ antagonists”或“kininase Ⅱ inhibitors”或“angiotensin-converting enzyme inhibitors[mesh]”或“losartan[mesh]”或“losartan”或“cozaar”或“losartan potassium”且“marfan syndrome”或“marfans syndrome”或“marfan”或“marfan syndrome[mesh]”。语言限于英语，物种限于人类。在标题和摘要水平上对引文进行筛选，若有对MFS进行性主动脉扩张结果的报告，则进行全文检索。同时手动搜索获得研究的参考文献，以确定是否有进一步的相关研究纳入。

1.2 选取标准根据检索文献制定选取标准[16]。纳入标准：(1)前瞻性随机临床试验；(2) MFS患者长期随访(≥4周)；(3)包含主动脉瓣起始和根部直径的数据。排除标准：(1)重复发表或患者重叠；(2)摘要、病例报告、评论、信函、会议报告和社论；(3)缺乏数值或数据；(4)患者具有特殊临床特征(如肾病蛋白尿、主动脉缩窄)。

1.3 文献筛选和资料提取2位研究者独立验证摘要和全文研究。收集的信息如下：第一作者、发表年份、结果、地区、研究设计、纳入时间、样本量、年龄、随访时间、剂量、用药时间和随机对照(双盲或非双盲)。主要终点是出现主动脉的主要并发症，如主动脉夹层形成或破裂，或进行心血管手术以及死亡。主要终点定量指标为主动脉血管扩张率。与第3位研究者协商解决2位研究者的分歧问题。

1.4 统计分析与偏倚风险评价使用Stata 14.0软件进行数据分析与偏倚风险评价。对所有研究终点计算标准化平均差(standard mean difference，SMD)和相应的95%置信区间(confidence interval，CI)。双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。Jadad偏倚风险评估用于评价纳入的随机对照试验或临床试验水平。采用Thompson’sI2检验评估研究的异质性。当I2>50%时，异质性有统计学意义。对所有I2>50%的研究，均采用随机效应模型进行分析，并使用敏感性分析和漏斗图分析纳入文献的异质性。

2 结果

2.1 纳入研究概述使用搜索条件可获得299篇文章摘要，对其中197篇研究进行PRISMA 筛选，流程如图1所示。经过全面审查，排除180篇：评论/信件/会议/荟萃分析文章112篇，病例报告21篇，无临床研究5篇，临床试验设计4篇，其他小语种2篇，不相关36篇。共有17篇研究符合最终纳入标准，其中12篇被排除：仅摘要研究5篇，无相关数据4篇，非随机、回顾性、样本量不足3篇。最终，将5篇相关文献纳入研究并进行meta分析。所有纳入的试验均为随机、前瞻性和对照试验，经过Jadad评分，纳入研究质量为中(4～5分)或高(6～7分)。见表1。

图1 meta分析PRISMA流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.2 升主动脉直径使用随机效应模型对参加研究的1 395例患者进行meta分析，结果显示，氯沙坦和阿替洛尔治疗MFS进行性主动脉扩张时，在升主动脉扩张速率方面，差异无统计学意义(P>0.05)。见图2。其中4项研究的异质性I2为98.7%，每项研究权重均接近25%。升主动脉直径SMD的漏斗图和敏感性分析结果显示，无明显的文献选择偏倚。见图3、4。

MFS为马方综合征。

SMD为标准化均数差；CI为置信区间；MFS为马方综合征。

2.3 主动脉根部直径4项研究(1 395例患者)报告了氯沙坦和阿替洛尔治疗MFS进行性主动脉扩张时，两组在主动脉根部直径方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图5。每项研究的权重均接近25%。主动脉根部直径研究的漏斗图和敏感性分析结果显示，无明显的文献选择偏倚。见图6、7。

MFS为马方综合征。

MFS为马方综合征。

SMD为标准化均数差；CI为置信区间；MFS为马方综合征。

MFS为马方综合征。

2.4 主动脉根部直径Z值对3项(876例患者)采用随机效应模型的研究进行meta分析，结果显示，氯沙坦和阿替洛尔治疗MFS进行性主动脉扩张时，在主动脉根部扩张Z评分方面，差异无统计学意义(P>0.05)。见图8。研究检验异质性的I2为99.1%。主动脉根部直径Z值研究的漏斗图和敏感性分析结果显示，无明显的文献选择偏倚。见图9、10。

MFS为马方综合征。

SMD为标准化均数差；CI为置信区间；MFS为马方综合征。

图10 氯沙坦和阿替洛尔对MFS进行性主动脉扩张患者 升主动脉根部直径Z值的meta分析敏感性分析

3 讨论

目前对于MFS主动脉扩张和主动脉夹层的干预和预防尚未达成共识，无统一的管理方法。主动脉根部夹层是MFS患者死亡的主要原因。肾上腺素受体阻断药，如阿替洛尔，长期以来被认为是治疗MFS的首选药物。MFS主动脉扩张与生长因子的过度表达有关，因此还存在一些与血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)相关的临床研究。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)，如氯沙坦，可以阻止TGF-β信号通路的异常激活[22]。TGF-β信号通路的中和抗体可以治疗杂合FBN1C1039G/+突变小鼠的主动脉根部生长[22]。然而这些结果并未在进一步的临床试验中得到证实，原因可能是MFS患者与模型小鼠相比存在一定的异质性[23]。

Teixido等[20]对MFS患者单用氯沙坦或阿替洛尔进行临床试验并延长随访时间，结果显示，随访超过5 a 阿替洛尔和氯沙坦在主动脉扩张率及不良事件方面比较，差异无统计学意义。Tierney等[21]研究了阿替洛尔与氯沙坦对主动脉根部硬度的影响，结果显示使用阿替洛尔治疗能降低主动脉根部硬度指数，氯沙坦不能降低主动脉根部硬度指数。由于临床试验中两种药物治疗效果存在差异以及杂合FBN1等位基因突变模型小鼠的实验结果与临床试验结果不符，所以对于两种药物的效果评价值得深入研究。本研究的目的是为了进一步讨论氯沙坦与阿替洛尔对MFS进展性主动脉扩张的影响。

本研究设立了较严格的纳入和排除标准，纳入的5篇文章均为前瞻性研究。选择MFS患者随访时间≥4周是因为血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的降压效果在治疗开始4周后最好并且治疗4周后两种药物对MFS患者的治疗效果才开始显现[24-25]。总体结果表明，单用氯沙坦或阿替洛尔治疗MFS患者主动脉扩张的速率差异无统计学意义，两种药物在延缓MFS主动脉扩张方面效果相近。

相较于Teixido-Tura等[20]随访时间超过5 a，在临床试验中有15%的患者过早停用氯沙坦[26]，在另一项临床试验中有28%的患者过早停用氯沙坦[27]。MFS患者主动脉根部容易不对称扩张，对MFS患者主动脉根部最大直径进行测量也是结果不太精确的原因之一[28]。本研究结果与临床试验部分结果存在差异，原因可能是：(1)MFS患者存在遗传、种族、年龄等因素的异质性；(2)接受氯沙坦治疗的患者过早停药，导致疗效降低，与阿替洛尔疗效相当，延长氯沙坦治疗时间也许会使MFS患者受益；(3)部分患者的主动脉根部最大直径测量比较困难。因此，增加临床试验入组人数、延长氯沙坦与阿替洛尔治疗周期、采用更加先进的仪器测量主动脉根部最大直径，可以使结果更真实。

本研究结果表明，氯沙坦和阿替洛尔治疗MFS对患者主动脉根部和升主动脉直径的影响无明显差异，这可能与患者遗传、种族、年龄等不同有关。因此，氯沙坦与阿替洛尔在MFS治疗中，主动脉根部直径与年龄、基因突变类型等方面的相关性有待进一步进行亚组分析和长期观察。