宣痹汤联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎活动期湿热痹阻型临床观察

章懿婷，刘秋红，赵 琳

（南京中医药大学苏州附属医院，苏州市中医医院风湿科，江苏 苏州 215009）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种最常见的风湿性疾病，在我国的发病率约为0.4%，主要表现为慢性、对称性的多关节炎，以关节滑膜的慢性炎症及关节的进行性破坏为特征，并可累及全身多脏器。RA在临床上分为活动期和缓解期，其中活动期的治疗尤为重要，是控制病情发展的关键。我们运用宣痹汤联合甲氨蝶呤治疗RA活动期湿热痹阻型，取得了良好的疗效，现将临床观察报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月—12月在我院风湿科门诊及病房就诊的RA患者，随机分为观察组和对照组两组，每组各30 例。观察组男性5 例，女性25 例，平均年龄(47.63±9.20)岁，对照组男性6 例，女性24 例，平均年龄(48.07±9.71)岁，两组患者性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 病例纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：参照国家食品药品监督管理局2017年发布的《中药新药用于类风湿关节炎临床研究技术指导原则》，西医诊断标准参照2010 ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准，同时符合湿热痹阻证的中医证候诊断。疾病活动期的判断标准采用DAS28评分，评分大于3.2 分者纳入本研究。

1.2.2 排除标准：①孕妇及有妊娠需求者，哺乳期女性；②严重肝肾功能不全者；③合并严重心肺疾病者。

1.3 治疗方法 两组患者均给予甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司生产，国药准字H31020644，规格2.5 mg）7.5～15 mg qw，观察组加服宣痹汤（杏仁、连翘、赤小豆、滑石、焦栀子、防己、薏苡仁、姜半夏、蚕砂，由苏州市中医医院中药房提供），每日早晚各1 次；连续治疗12 周。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分：参照国家食品药品监督管理局2017年发布的《中药新药用于类风湿关节炎的临床研究技术指导原则》所制定。具体为主症：①关节肿胀；②关节疼痛；③关节发热。均按无、轻度、中度、重度分别计0、2、4、6 分。次症：①关节局部皮色发红；②发热；③心烦；④口渴或渴不欲饮；⑤小便黄。均按无、轻度、中度、重度计0、1、2、3 分。根据积分法判定中医证候疗效。临床缓解定义为减分率≥95%；显效定义为70%≤减分率＜95%；有效定义为30%≤减分率＜70%；无效定义为减分率＜30%。减分率＝[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%（尼莫地平法）。

1.4.2 美国风湿病学会疗效评价标准ACR20：ACR20被视为RA临床试验疗效评估的金标准，指的是患者在关节压痛数、关节肿胀数及下列5项中至少3项（患者对关节疼痛的VAS评分、患者对疾病的总体评估、医生对患者疾病的总体评估、患者对残疾状况的评价、急性期反应物）有20%的改善。记录治疗4、8、12 周后达到ACR20患者的比例。

1.4.3 健康评定问卷（Health Assessment Questionnaire,HAQ）：HAQ是以病人为中心的临床结局评估量表，美国风湿病学会批准其用于在RA的临床试验中评估患者的躯体功能。从八大类20项日常活动来评估被检测者整体的健康水平，HAQ评分除可以提示RA患者的生存质量，还可以表示患者的功能受限程度，得分越高，躯体功能越差。

1.4.4 DAS28：DAS28是欧洲风湿病防治联盟推荐的RA疾病活动性评分系统，记录患者压痛关节计数、肿胀关节计数、血沉和患者疼痛100 mm目测模拟标尺评分，用公式计算出得分，病情稳定为＜2.6 分；低活动度为2.6～3.2 分；中度活动度为3.2～5.1 分；高度活动为＞5.1 分。

1.4.5 不良事件：记录两组患者治疗期间的所有不良反应，包括生命体征、血常规、肝肾功能、胃肠道反应、口腔溃疡等。

1.5 统计方法 数据应用SPSS 25.0进行统计分析。对定性数据做描述性分析，列出各个种类的例数及其所占的百分比。计数资料的组间比较，采用卡方检验或Fisher精确概率法；等级资料的组间或组内治疗前后比较分析，采用Kruskal-WallisH检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医证候积分和疗效比较 结果见表1，表2。

表1 治疗前后患者中医证候积分比较（±s）

表1 治疗前后患者中医证候积分比较（±s）

与对照组相比，*P＜0.05；与治疗前相比，#P＜0.05。

组别 例数 时间 主症积分 次症积分观察组 30 治疗前 14.56±2.45 10.28±2.01治疗后 6.36±2.34# 6.04±2.24#治疗前后差值 8.20±2.97* 4.24±3.11*对照组 30 治疗前 13.56±2.92 10.92±2.29治疗后 9.32±1.86# 9.88±1.67治疗前后差值 4.24±3.68 1.04±2.81

表2 治疗后两组患者中医证候疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗4、8、12 周ACR20达标情况 见表3。

表3 两组患者治疗期间ACR20应答率比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后HAQ评分变化 见表4。

表4 治疗前后两组患者HAQ比较（±s）

表4 治疗前后两组患者HAQ比较（±s）

与对照组相比，*P＜0.05；与治疗前相比，#P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前后差值观察组 30 2.10±0.61 0.79±0.57# 1.31±0.87*对照组 30 2.08±0.60 1.56±0.46# 0.52±0.76

2.4 两组患者各观察时间点疾病活动度（DAS28）情况 见表5。

表5 各观察时间点两组患者疾病活动度情况比较

2.5 两组患者治疗期间不良事件发生情况 两组患者治疗期间均无严重不良事件发生。对照组有2 例患者出现恶心、胃部疼痛等胃肠道反应；观察组有1 例患者出现胃部不适，1 例患者出现口腔溃疡，在加服叶酸5 mg qw后症状好转。

3 讨论

RA是最常见的自身免疫性疾病之一，以慢性、侵蚀性关节炎为特征，随着疾病的进展，后期可出现关节畸形和功能丧失，是致残的主要原因之一。研究发现，疾病活动度是患者病情快速进展的一个重要预测因子，因此迅速降低RA的疾病活动度可改善患者的预后[1]。目前RA的主要治疗方法为传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、生物制剂和小分子靶向药[2]。csDMARDs可延缓或控制病情进展，其中甲氨蝶呤更被定义为RA治疗的锚定药[3]，但cDMARDs起效较慢，临床症状改善需1～6 个月。NSAIDs和糖皮质激素常用于控制RA急性活动期炎症，但这两类药物有胃黏膜损害、肝肾功能损害、糖脂代谢异常及感染等不良反应。生物制剂和小分子靶向药既能迅速缓解症状，降低疾病活动度，又能延缓RA影像学进展，但过高的价格限制了其在临床上的应用，且存在着严重感染机会增加、肝炎病毒和结核杆菌再激活及恶性肿瘤发生机率升高的风险。

近年来，中医药在RA治疗中显示出了一定的优势，通过辨证论治、内外合治等方法，可改善RA患者的临床症状与体征，控制其疾病活动度并提高患者的生活质量。RA临床主要表现为受累关节的肿胀疼痛，随着病程延长疾病逐渐进展，后期出现关节的畸形和功能障碍，甚则累及内脏，中医学将其归为“痹证”、“尪痹”、“顽痹”等范畴。本病在不同时期的临床表现不同，急性活动期以关节周围滑膜充血水肿和炎性渗出为主要病理变化，临床上多表现为关节的肿胀疼痛，关节局部的皮温升高，关节活动不利等症状。《内经生气通天论》中云，“因于湿，首如裹，湿热不攘，大筋緛短，小筋弛长，緛短为拘，弛长为痿”，《内经阴阳应象大论》亦曰“热盛则肿”，此期中医辨证多以湿热、热毒和瘀热痹阻为主要证候[4-5]。苏州地处长江中下游地区，气候温暖潮湿，姑苏名医叶天士曾云，“吾吴湿邪，害人最广”，湿邪与热邪易兼夹侵入人体，同时湿邪久羁，也会郁而化热，或因素体“阳热”而出现风寒湿邪的“从阳化热”，导致湿热并存的证候十分常见。根据我科多年来的临床观察，苏州地区活动性RA患者中尤以湿热痹阻证最为常见[6]。在《临证指南医案》中所记载的痹病医案中，属湿热或是风寒湿化热者所占的比例也最大。故治疗也应以清热除湿，宣痹通络为主。宣痹汤最早来源于叶天士《临证指南医案·湿》，“徐，温疟初愈……湿聚热蒸，蕴于经络……骨骱烦疼。舌起灰滞之形……显然湿热为痹。仲景谓湿家忌投发汗者。恐阳伤变病。盖湿邪重着。汗之不却。是苦味辛通为要耳”，原方为防己、杏仁、滑石、醋炒半夏、连翘、山栀、苡仁、野赤豆皮，后吴鞠通在方中加入一味晚蚕砂，取名“宣痹汤”，并收录于《温病条辨·中焦篇》中成为治疗湿热痹的名方。方中防已清热除湿，通络止痛，蚕砂、薏苡仁除湿行痹，通利关节，协助防己通络止痛，连翘、山栀、滑石、赤小豆清热利湿，增强防已清热去湿的作用，半夏燥湿化浊，“肺主一身之气，气化则湿亦化”，故又用杏仁宣肺利气，以化退邪。诸药合用，有清热利湿，宣痹止痛的功效。长期临床实践证实宣痹汤对湿热痹有着良好的疗效[7]。吴越等[8]的网络药理学研究显示，宣痹汤可能作用于MAPK1、JUN、TNF、IFN等靶点，调控TNF信号通路、T细胞受体信号通路、IL-17信号通路、Th17细胞分化以及破骨细胞分化等通路，起到了抑制炎症反应、调节免疫功能的作用来治疗RA。实验研究[9-11]也证实，宣痹汤能降低关节炎大鼠滑膜组织中VEGF表达水平，并能恢复Th1/Th2漂移。

本研究结果显示，两组患者经治疗均能改善关节肿痛、关节发热等症状，降低患者的疾病活动度，而观察组达到相同治疗目的所需的时间更短，并且达到低疾病活动度和稳定的患者比例更高，提示在常规治疗的同时加服宣痹汤能更迅速地控制RA的急性期炎症，并且安全性良好，可及性高，从而增强患者治疗信心，改善患者生活质量。目前宣痹汤在RA治疗中的作用多为小规模临床观察，尚需设计更严谨、实施更规范的大规模临床试验来验证其临床疗效，也需要进一步实验证实其作用机制，为临床推广应用提供确切的依据。