先天性神经母细胞瘤的临床病理特点及预后分析

韦 侠 方 园 王一真

胎儿期神经母细胞瘤或先天性神经母细胞瘤(congenital nueroblastoma，CNB)指母体孕8周至分娩前发现的神经母细胞瘤。神经母细胞瘤(nueroblastoma，NB)起源于交感神经系统的原始神经嵴细胞，约占新生儿恶性肿瘤的20%[1-3]。NB可发生于小儿的各个时期，胎儿和新生儿NB的临床表现和生物学行为不同于年长儿，因此他们的预后及治疗方式和儿童期NB有较大差别。本研究回顾性分析了安徽省儿童医院病理科2016年10月至2019年10月13例CNB患儿的临床病理资料，探讨其临床病理特点及预后，以此提高对CNB的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年10月至2019年10月安徽省儿童医院病理科诊断的13例CNB的资料，对其临床表现、病理组织分型、分期、治疗及预后进行回顾性分析。病理组织分型及临床分期参照2019版儿童神经母细胞瘤诊疗规范。疗效评价按照WHO制定的实体瘤疗效评价标准进行评价。本研究已经单位伦理委员会批准。

1.2 方法

标本经10%的福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，并选取代表性的蜡块进行免疫组织化学染色。免疫组化染色采用SP法，操作严格按照说明书进行，一抗及SP试剂购自福州迈新生物技术开发有限公司。

2 结果

2.1 临床特点

13例CNB于母体孕24周至40周产前超声检查时发现胎儿腹部或其他部位占位。其中男性10例，女性3例，男女比为3.3∶1。肿瘤原发部位6例位于右肾上腺，2例位于左肾上腺，1例位于双肾上腺，3例位于腹膜后，1例位于椎管，其中5例伴转移，最常见的转移部位为淋巴结(3例)，其次肝脏(2例)。临床分期中Ⅰ期9例，Ⅱ期2例，ⅣS期2例。13例患儿中5例伴先天发育畸形，包括2例心脏发育畸形、1例重复肾、1例十二指肠隔膜样狭窄、1例先天性系统性红斑狼疮合并先天性巨结肠。另外有3例患儿母亲妊娠期间分别患有妊娠期糖尿病、系统性红斑狼疮并服用激素及黄体酮类药物史，见表1。

表1 13例先天性神经母细胞瘤的临床特点及预后

2.2 病理组织类型、免疫组化结果及基因扩增情况

13例CNB均经病理学确诊，11例为低分化神经母细胞瘤，2例为囊性神经母细胞瘤，无节细胞神经母细胞瘤及节细胞神经瘤。组织学分类均为预后良好型。免疫组化染色结果显示NSE和Syn均为阳性。所有患者中，仅4例行N-myc基因检测，其中1例检测到N-myc基因扩增。

2.3 治疗

13例患儿均行原发肿瘤切除，其中1例伴N-myc基因扩增和1例因术中肿瘤包膜破裂术后给予化疗，1例伴肝脏多发转移无法进行转移部位肿瘤切除术前术后均行化疗。随后这些患者在门诊或住院动态随访，随访时间7～43个月，10例患儿未见肿瘤复发；1例患儿带瘤生存，病情稳定；1例伴N-myc基因扩增的患者在结束8个疗程的化疗后PET-CT检查提示腹腔淋巴结转移可能，随后再给予4个疗程的化疗，未见肿瘤复发。化疗按照低危组和中危组推荐的方案进行。

2.4 随访及预后

13例患儿中12例生存状态良好，1例失访，随访时间7～43个月，随访期间影像学证实无明确的肿瘤复发，12例患者达到持续完全缓解，其中2例为ⅣS期患儿，见表1。

3 讨论

NB是1种发生于婴幼儿的胚胎性肿瘤，起自自主神经链(交感神经系统)或肾上腺髓质的迁徙原始神经嵴细胞。CNB多是在母体妊娠期检查偶然发现的，经过仔细检查，最早在孕23周就可发现[4]。CNB多发生于男性，这一特征在越小的患儿表现越明显[5]。出生后患儿主要表现为原发部位包块，多无其它明显症状，部分(10%)合并先天畸形尤其是心脏畸形等。CT扫描显示病灶多为圆形且局限，直径 2～5 cm，囊性或实性包块。尿VMA/HVA仅半数患儿有轻微升高，不能作为确诊的依据，NSE、 LDH半数以上正常，无诊断意义[3,6-7]。肿瘤原发部位以肾上腺为主，Isaacs[8]回顾性分析了271例胎儿及新生儿NB的特点，70%以上的NB发生于肾上腺，2/3位于右肾上腺，双肾上腺罕见，其次是腹膜后、纵隔等，不同于儿童NB(50%)[9]。肝是主要的转移部位，其次是骨髓、皮肤、淋巴结等。临床分期以Ⅰ期和ⅣS期多见。然而，目前对于其发病的确切危险因素尚不清楚。有研究表明，胎儿期NB的发生可能与妊娠前或妊娠期事件相关，比如妊娠期糖尿病、药物及激素的使用或者怀孕期间接触染发剂，尤其是芳香烃类化合物[10-12]。本组病例全部为产前超声检查时发现，男性多于女性(3.3∶1)，临床主要表现为腹部囊性或实性占位，大小在3～5 cm，出生后多无明显临床症状，少部分患者表现发热、肾积水、下肢活动受限等。发病部位肾上腺多见(70%)，其中右侧占67%，左侧占22%，双侧占11%，其次为腹膜后、椎管，常见转移部位为肝脏和淋巴结。70%患儿确诊时处于临床Ⅰ期，其次是ⅣS期和Ⅱ期。5例患儿出生时合并先天畸形，主要包括心脏发育异常(房间隔缺损和房间隔瘤)、重复肾、肠道发育异常及先天性SLE。另外，合并先天畸形的患儿中有3例患儿母亲怀孕期间分别患有妊娠糖期尿病、SLE并服用激素及孕激素等病史。这与国内外报道基本一致。

CNB病理类型多为低分化神经母细胞瘤，部分为囊性神经母细胞瘤，低MKI，组织学多为预后良好型，约90%的患儿无N-myc基因扩增，与胎儿NB良好预后相关[8,13]。囊性神经母细胞瘤极为罕见，几乎均发生于肾上腺，临床表现为良性病程，极少发生转移，一般比实体神经母细胞肿瘤更早诊断[14]。本组13例患儿经病理诊断均为神经母细胞瘤，其中11例为低分化型，2例为囊性神经母细胞瘤。组织学分类均为预后良好型。在4例行N-myc基因检测的患儿中，仅1例检测到基因扩增。

对于CNB的治疗，文献报道观点不一。一部分研究者主张对于局部肿块给予严密观察，在观察期内大部分肿瘤可自发消退[15-17]。但是另一部分主张即使是局限性肿瘤仍需要早期切除而不是延长等待或者观察，部分患儿需要联合化疗，因为NB的临床发展过程是不可预测的[8]。特别提出的是肿瘤进人椎管内应尽快手术，解除对脊髓的压迫，否则会造成永久性的神经症状[18]。本组13例患儿在出生后均给予积极治疗，全部行原发肿瘤切除，其中1例伴N-myc基因扩增和1例伴术中包膜破裂的患儿术后联合化疗，1例ⅣS期患儿术前术后均给予相应标准疗程化疗，术后所有患儿生存状况良好，无死亡病例。

CNB总体预后良好，预后好的因素包括[1]：①INSS分期1或2期；②囊性神经母细胞瘤；③无N-myc基因扩增；④初次诊断无转移；⑤DNA单倍体；⑥无1号染色体的缺失；⑦非哑铃形肿瘤。一项意大利的研究[13]发现产前确诊的肿瘤患儿 5年总生存率(OS)达88%，而生后发现者5年OS 为64%；Ⅰ期5年OS 为100%，Ⅱ期93%～96%，Ⅲ期79.4%～94，0%，ⅣS期74.1%～79.0%，Ⅳ期17.0%；囊性NB患者预后优于非囊性(92% VS 70%)[4,8]。本组患儿术后随访6～43个月，除1例失访外，所有患儿生存良好，未见明确的肿瘤复发迹象。

随着产前超声诊断的普及，CNB的检出率明显提高。本文分析的13例CNB全部是产前超声发现，约38%的患儿合并先天畸形，约15%合并心脏畸形。病理类型较为单一，出生后给予积极治疗，短期预后极好，但是对于其长期预后仍需进一步研究。CNB具有自己独特的临床特点和生物学行为，但是目前关于其大样本研究的文献较少，所以本文对于CNB的进一步认识、 诊断和治疗及预后评估具有重要意义，同时也提醒孕期女性进行产前超声检查的重要性。