自身免疫性淤胆性肝病的最新研究

蔡秋裕， 裴 斐

北京大学医学部，北京 100083

自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4 related-sclerosing cholangitis,IgG4-SC)等，其中PBC和PSC一般临床表现为胆管受累和胆汁淤积，而IgG4-SC虽然发病率较低，但临床病理表现与PSC非常相似,现对这几种自身免疫性肝病的最新相关研究作一简要概述。

1 自身免疫性淤胆性肝病共有的发病机制

1.1 肠道微生态很多研究表明，尽管存在着种属水平的差异，但PBC和PSC患者中肠道微生物群落均会发生变化。有一项研究[1]检查了42例早期PBC患者肠道菌群的亚基因组和代谢组，同时排除肝硬化和晚期肝疾病变化本身的影响，结果显示粪便细菌群与代谢和免疫途径均有关。此外，PSC患者的肠道微生物群与健康对照组相比发生明显变化[2]，其特征是微生物多样性减少，特定细菌的丰度发生变化，如肠球菌和韦罗氏菌等。另一项研究[3]发现，与健康对照组相比，在PSC中有很多新的跨越队列的改变，如变形杆菌和耐胆汁的副杆菌属的增加，这些变化是独立于地理区域检测到的，而相关的结肠炎对微生物区系组成的影响很小，这表明PSC本身推动了粪便微生物区系的变化；而在PSC的进展中，黏膜通透性和胆管上皮环境的改变可能通过细菌易位过程触发胆管的狭窄反应[4]。

1.2 调节性T细胞(Tregs)的缺陷Tregs通过抑制过度的免疫反应和防止耐受性缺失以提供免疫稳态[5]。Tregs表达转录因子Foxp3，后者是叉头/翼螺旋转录因子家族的一员，对Tregs的发育、维持和功能至关重要。此外，Foxp3的表达可以抑制传统的非Tregs细胞的活性，并且对T细胞受体(TCR)至关重要。因此，Tregs的功能缺陷、Foxp3表达的异常或Foxp3基因位点的突变导致了自身免疫性胆管炎的耐受性丧失，自身免疫性疾病的易感性增加，这些发现反映了Tregs在PBC和PSC患者发病中的重要性。

2 PBC

2.1 发病机制迄今为止，PBC的确切发病机制尚不清楚，主要与遗传、环境和自身免疫反应有关[6]。在已经进行的全基因组关联研究(GWASs)中确定了40多个PBC疾病易感基因[7]，其中IL12A和IL12RB2与PBC的关系最为密切。而中国的研究团队最近进行的GWASs又确定了6种主要在中国人群中的新的易感位点[8]，这进一步证实了亚洲人群中某些易感基因的复制水平与欧洲人群存在较大差异，提示参与PBC发生发展的遗传易感基因可能存在着种族差异[9]。法尼甾体X受体(FXR、NR1H4)是一种胆汁酸(BA)激活的转录因子，其与肝肠靶基因、小异二聚体伴侣(SHP或NR0B2)和成纤维细胞生长因子15/19(小鼠Fgf15或人类FGF19)转录调节肝肠循环中BA的合成、解毒、分泌和吸收有关。动物实验发现，FXR和SHP联合缺失可自发触发早发性肝内病变，导致胆汁淤积性肝损伤、体质量减轻和死亡率增加。但FXR在PBC发病机制中的具体作用以及其在治疗中的潜力仍有待进一步探索。

2.2 组织病理学进展PBC的典型病理表现为早期显著的小叶间胆管损伤、胆管缺失以及后期因慢性胆汁淤积所造成的肝硬化[10-11]，但在1篇文献中描述了一种胆管早衰变异型的PBC[12]，这种PBC患者采用熊去氧胆酸(UDCA)治疗效果不好，而且还容易导致孕妇怀孕晚期或分娩后胆汁淤积的发生；另外有一种非肝硬化的PBC变异型[13]，这种模式的PBC肝硬化的严重程度有所减轻，但可以在较早期就发生门脉高压症及食管静脉曲张。而PBC的分级和分期中，目前最常用的是Scheuer和Ludwig评分系统[12]，这两种方法反映了病变进展的不同阶段，但个人判断的主观性太大，在肝活检中易产生误差，同时只反映了胆管的炎症情况，对于肝实质和胆汁淤积并无反映[14]；因此日本学者提出了一种新的组织学分级和分期方法(见表1)，它的分期取决于3个指标：纤维化、胆管缺失和胆汁淤积，分别反映了肝脏的损伤程度、胆管损伤程度和慢性胆汁淤积的程度，地衣红着染颗粒(反映胆汁淤积程度)可以随着病情的加重而染色增强；此方法的分级由慢性胆管炎和慢性肝实质炎的评价组成(见表2)，与旧分期分级方法相比，这种方法通过纤维化、胆管缺失和胆汁淤积来判断PBC的分期，新增的胆管和小叶炎症程度反映了PBC的免疫损伤程度，但其可推广的应用性仍待更多临床病例来证实。除了肝内胆管进行性破坏导致的胆汁淤积外，PBC还可以出现一些肝外的表现，最常见的有干燥综合征、甲状腺功能不全和系统性硬化，另有些最新的研究表明，可以合并有类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)[15]。PBC患者发生这些自身免疫相关性疾病的风险有着明显的升高，鉴于此，在诊断时完整的病史非常重要，及时发现合并的肝外表现疾病可以改善患者的预后。

表1 PBC新的组织学分期方法Tab 1 A new histological staging method of PBC

表2 PBC新的组织学分级方法Tab 2 A new histological grading method of PBC

3 PSC

3.1 发病机制HLA-DRB1和HLA-B与PSC轻度变异显著相关[16]，这些位点在PBC中也有着改变，在最近的实验研究中发现，硬化性胆管炎小鼠模型中巨噬细胞选择性缺失[17-18]。ENTPD1/CD39可加重胆管纤维化，实验通过基因敲除，发现髓系细胞CD39表达的缺失在很大程度上解释了硬化性胆管炎的恶化，表明巨噬细胞表达的CD39可保护胆管不受损伤和防止肝纤维化，并可能成为人类肝胆疾病的潜在治疗靶点。此外，PSC的疾病进展可能会有不同的途径，其中可能存在肝细胞分化为胆管细胞的途径，肝系分化为反应性小胆管，从而促进疾病的进展[19]，但仍需要更多体内实验证实。

3.2 组织病理学进展PSC的典型组织学表现为中等或大胆管周围“洋葱皮”样的纤维化，伴胆管上皮变性和萎缩，并有小叶间胆管数目减少[20]；但有些研究发现小管性PSC与较好的预后有关[21]。这种变异形式的PSC是在组织学水平上做出诊断的，因为即使是高分辨率的磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)也可以表现为正常，这提示我们在肝组织活检时只看到了小胆管周围的纤维化仍须警惕PSC的可能。在约70% PSC的病例中，可以发现其与炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)有关[22]。虽然这两种疾病的发病机制尚不清楚[23]，但越来越多的证据表明它们有潜在的共同机制。PSC-IBD患者有一个明显的IBD表型，其全结炎和倒灌性回肠炎的发病率增加，然而这些患者常表现出轻微的肠道症状，甚至无症状，这可能会延误IBD的诊断，因此出现肝脏生化异常的IBD患者应评估是否合并PSC[24]。此外，PSC-IBD人群发生胆管癌和结直肠癌的风险也会增加。

4 IgG4-SC

IgG4-SC是一种病因不明的硬化性胆管炎[25]，其表现为血清IgG4升高，胆管周围纤维组织中大量IgG4阳性的浆细胞浸润，常合并自身免疫性胰腺炎；对IgG4-SC的诊断不能仅仅基于IgG4阳性浆细胞的数量[26]，因为IgG4阳性浆细胞也可以在其他炎症性疾病中见到，甚至在某些恶性肿瘤中也可以见到，其表现具有一定的异质性。由于IgG4-SC采用激素效果良好，因此正确地区分IgG4升高的PSC患者和IgG4-SC显得尤为重要。最近的一项研究表明，活化的T辅助细胞2与IgG4-SC和胰腺炎的疾病活动有关[27]。该研究采用流式细胞仪对IgG4-SC和健康对照组等的循环和组织中的Tfh细胞亚群进行了特征分析与鉴定，将活化的PD1+Tfh细胞与CD27+记忆B细胞共培养，评估其辅助B细胞分化的能力，结果表明，循环和组织激活的Tfh细胞在IgG4-SC中扩增，且与疾病活动相关，并能驱动IgG4引导的B细胞的分化和增殖。

5 讨论

综上所述，这几种自身免疫性疾病，既有各自的发病机制和组织病理学特点，又具有一些共同的发病机制甚至重叠发病，这给它们的治疗提供了一些共通的方向与指导。根据我们研究小组对以往病例的观察研究及总结，这几种淤胆性肝病的病理组织学特点可以总结如表3所示，并将其与长期大胆管阻塞造成的胆汁淤积性改变进行了比较，我们发现其汇管区浸润的炎症细胞种类有所不同，炎症的程度也有一定的差异，另外，在PBC中，胆管损伤后的修复性反应，如胆管的旺炽性病变、上皮样肉芽肿比较明显，这为我们在组织学层面鉴别这3种胆汁淤积性肝病(PBC、PSC和IgG4-SC)提供了一定的参考依据。同时，这也为我们在组织学层面上区分重叠综合征(自身免疫性肝病合并PBC或自身免疫性肝病合并PSC)与单纯的自身免疫性肝病或单纯的PBC/PSC有一定的启发意义，这也是我们研究小组接下来工作的重点，毫无疑问，能够将这几种病变以及重叠综合征准确地鉴别出来，对于后续的治疗和预后判断尤为重要。

表3 淤胆性肝病组织学特点的比较