阿加曲班和替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的有效性和安全性对比

杨斌 石秋艳 屈征 王瑞 许位

(1华北理工大学附属医院神经内科，河北 唐山 063000；2天津医科大学朱宪彝纪念医院神经内科；3天津市第一医院内科)

脑卒中是全球第二大致死性病因，已成为我国居民首位死因〔1,2〕。2016年中国脑卒中流行病学报告公布的最新研究数据显示，我国现有脑卒中患者7 000万人，每年新发脑卒中200万人，脑卒中死亡人数为165万，因脑卒中而死的中国人占所有死亡人数的22.45%，远高于同期的心血管疾病及肿瘤，成为危害我国居民死亡的第一杀手。

重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是唯一被循证医学所支持的用于治疗急性缺血性脑卒中(AIS)早期的有效药物，但是由于rt-PA存在溶栓时间窗等多种因素的限制，使得能够得到rt-PA静脉溶栓治疗的患者不足整个AIS患者5%〔3〕。在未接受静脉溶栓治疗的AIS患者，早期采取抗血小板聚集及抗凝治疗显得尤为重要。

新型抗凝药物阿加曲班直接作用于凝血酶，能够显著改善神经功能缺损症状，且出血风险小〔4〕。新型的抗血小板药物替罗非班可直接作用于血小板膜糖蛋白复合物(GPⅡb/Ⅲa)受体，影响血小板具体最后通路，具有很好的抗血小板聚集功能，目前已广泛应用于临床治疗缺血性脑卒中〔5〕。针对用于治疗AIS中的新型抗血小板药物替罗非班与抗凝药物阿加曲班之间的比较实验尚不多，本研究通过观察应用不同新型抗栓药物治疗AIS的有效性与安全性的对比，为评估更为有效且安全的治疗方案提供一个参考依据。

1 资料与方法

1.1研究对象 收集自2017年6月至2018年6月入住华北理工大学附属医院神经内科60例符合入组标准的AIS患者，随机分为阿加曲班组和替罗非班组，每组各30例。两组在性别、年龄、高血压、糖尿病、脂代谢异常、既往脑卒中病史、心源性栓塞、发病至治疗时间等临床基线资料条件均衡，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。所纳入的AIS患者在2017年6月开始入组登记。AIS的定义以《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》〔6〕为标准。根据美国心脏/脑卒中协会的推荐标准，以颅脑磁共振成像(MRI)或电子计算机扫描(CT)作为证实AIS存在的支持证据。入组标准：①符合AIS定义；②经MRI/CT可以证实AIS的存在；③发病时间48 h内；④美国国立卫生院脑卒中(NHISS)评分<18分；⑤排除明显心肝肾功能不全、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、急慢性炎症疾病、发病前4 w内创伤和外科手术史等。

1.2治疗方案

1.2.1阿加曲班组治疗方案 患者均于入院后2 d内每天给予阿加曲班注射液60 mg，第3～7天每天给予20 mg同时联合抗血小板、降脂稳定斑块、清除自由基、营养脑细胞、脱水降颅压等综合常规治疗。

1.2.2替罗非班组治疗方案 患者均于入院后立即给予替罗非班组液12.5 mg〔静脉泵入0.4 μg/(kg·min)，持续30 min，后改为0.1 μg/(kg·min)持续48 h〕。第3天开始给予常规抗血小板、降脂稳定斑块、清除自由基、营养脑细胞、脱水降颅压等综合常规治疗。两组患者均按各自方案住院治疗1 w。

1.3观察指标 治疗前采用NHISS评分评估AIS患者神经功能缺损情况；采用Barthel指数(BI)评估日常生活能力(ADL)；1 w后复查NHISS评分；3个月随访测定ADL时进行改良Rankin(mRS)评分，进而评估短期内神经功能改善状况及3个月的治疗效果(基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%；显著改善：功能缺损评分减少46%～90%；改善：功能缺损评分减少18%～45%；无改变：功能缺损评分减少≤17%；恶化：功能缺损评分增多18%以上)。两组在治疗前均经过颅脑CT及血生化、凝血等指标排除不良事件(包括症状性颅内出血及其他脏器出血等)，治疗1 w后继续复查上述指标并比较。

1.4统计学处理 使用SPSS17.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后有效性的比较 两组治疗后NHISS评分较治疗前显著改善(P<0.01，P<0.05)。两组治疗前、后NHISS评分及BI指数比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2两组治疗总有效率比较 阿加曲班组总有效率显著高于替罗非班组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗总有效率比较〔n(%),n=30〕

2.3两组mRS评分比较 阿加曲班组mRS 0分4例，1分10例，2分9例，3分5例，4分2例，替罗非班组0分3例，1分11例，2分11例，3分4例，4分1例；两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4不良事件分析 两组治疗前后不良事件指标变化均无统计学差异(P>0.05)。见表4、表5。

表4 阿加曲班组治疗前后评价不良事件指标变化

表5 替罗非班组治疗前后评价不良事件指标变化

3 讨 论

脑组织缺血坏死机制大致分为3种类型：脑血栓形成、脑栓塞和血流力学机制所致的脑梗死〔7〕，任何机制的脑卒中与血小板聚集、凝血机制的异常密切相关，因此早期给予AIS患者抗血小板、抗凝治疗至关重要。新型抗血小板药物GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，其中典型代表包括替罗非班。作用机制方面：损伤的血管内皮细胞暴露出内皮下胶原，von Wilebrand因子可活化GPⅡb/Ⅲa，同时作为中介桥梁紧密的将血小板和内皮下胶原结合起来，参与血小板黏附过程，替罗非班可直接作用于GPⅡb/Ⅲa受体，具有高效的抗血小板聚集功能〔8〕。因此，替罗非班可以降低AIS患者的神经缺损及改善预后，与前述文献所述结果一直〔9,10〕，本研究也证实了这一观点。

对于AIS的抗凝治疗由于出血风险较高一直存在争议〔11〕，新型抗凝药物阿加曲班与凝血酶有高度结合性，与传统抗凝药物肝素相比具有起效快、作用时间短、出血倾向小等优点〔12〕。在作用机制方面，阿加曲班可以直接抑制血凝块中的凝血酶，其抗凝靶点在内源性凝血系统与外源性凝血系统的共同通路上，导致可溶性的纤维蛋白原不能转变为不溶性的纤维蛋白，从而发挥抗凝作用，而凝血酶可加剧脑组织的死亡并导致血液流动力学不稳定〔13,14〕。因此，阿加曲班可以显著降低AIS的进展与复发。

李冬梅〔15〕进行的一项随机双盲对照研究对比了阿加曲班与阿司匹林治疗AIS的临床效果，该研究共纳入了120例AIS患者，试验组给予阿司匹林联合阿加曲班治疗，对照组为单用阿司匹林治疗，治疗14 d后发现：试验组患者神经功能改善显著优于对照组，且无一例严重出血事件。刘梦婵等〔16〕进行了关于阿加曲班对比阿司匹林联合氯吡格雷的研究，将发病48 h内AIS患者75例随机分为阿加曲班组和双抗组，结果显示：两者均可显著改善神经功能缺损，且阿加曲班组治疗1 w后临床有效性优于双抗组，阿加曲班组vs双抗组(60% vs 55%，P<0.05)，且不增加出血风险。结果显示：阿加曲班与替罗非班均可明显降低神经功能缺损症状，改善远期预后，且两组均不增加不良事件的发生。且经过阿加曲班治疗的患者其临床总有效率优于应用替罗非班治疗的患者，但由于本研究设计样本量较少，所得研究结论的可靠性还需大数据、资料来验证。