初诊原发灶不明的颈淋巴结转移癌59 例诊断分析

袁毅，何标才，农东晓

(广西医科大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，广西 南宁 530021)

0 引言

原发灶不明的颈淋巴结转移癌(cervical lymph node metastaticcarcinoma of unknown primary site，CCUP)是指经详细标准化的诊断流程仍然无法明确原发灶的同时，病理确诊为淋巴结转移癌的颈部肿块。初诊CCUP 的病例占头颈部恶性肿瘤的5-10%[1-3]，经过详尽的临床、映像和外科手术评估后，仍无法找到原发灶的证据的CCUP 占头颈部恶性肿瘤的1-2%[2,3]。由于CCUP 原发灶未明，缺乏大量前瞻性数据分析，所以诊断和治疗存在争议。文献报道CCUP 的5 年生存率差异较大，在16-86%[4-6]。

本文通过回顾性分析59 例初诊为CCUP 患者的临床和随访生存资料，探讨不同的临床手段在其原发灶检出中的价值，提供诊断策略和思路。

1 对象和方法

1.1 研究对象

纳入标准及排除标准初诊CCUP 纳入标准：(1)以颈部肿块为主诉，无其它器官或系统相关症状；(2)既往无恶性肿瘤及不明性质肿物病史；(3)颈部肿块经细针穿刺或者淋巴结活检确诊为淋巴结转移癌，且具有完整的临床资料；(4)头颈部专科体检、鼻咽镜、喉镜、头颈部及腹腔脏器超声、头颈胸部CT 和/或MRI(平扫＋增强扫描)、均未发现原发病灶征象。排除标准：(1)初诊前已有全身其他部位的转移；(2)原发颈部淋巴系统肿瘤。

1.2 病例及分组

根据以上标准，筛选我科2012 年5 月至2020 年4 月期间收治的初诊CCUP 的患者，收集相应的临床及随访资料进行分析，采用电话和门诊复诊方式随访。分组方式：按原发灶的关键检出手段分为PET/CT、经验性活检和手术切除病检组；按原发灶检出与否分为原发灶检出组和未检出组。对于检出组统计原发灶位置及检出方式。颈部淋巴结分区参考第八版AJCC 癌症分期手册[7]。

1.3 统计学方法

采用软件SPSS 19.0 进行统计学分析，组间差异采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

初诊CCUP 患者59 例，男44 例，女15 例，男女比例为2.9:1；年龄18-81 岁，中位年龄55 岁；随访时间6～92 个月，平均35 个月；颈部淋巴结转移灶位于上颈部(Ⅰ-Ⅲ区)40例(67.8%)，转移至下颈部(Ⅳ-Ⅵ区)3 例(5.1%)，位于混合部16 例(27.1%)；共53 例行细针穿刺细胞学检查，检出颈淋巴结转移癌29 例，余未行细针穿刺、无癌及疑癌的30 例通过手术活检确诊为颈淋巴结转移癌。转移灶病理类型中，鳞癌37例，腺癌6 例，乳头状癌3 例，转移性淋巴上皮癌3 例，未分化癌1 例，粘液表皮样癌1 例，腺鳞癌1 例，恶性副神经节瘤1 例，未明确类型的淋巴结转移癌6 例。行PET/CT 检查共24 例，经验性活检24 例，行淋巴结清扫手术+病检50 例(包含术前未明确原发灶28 例)。截至随访结束全组共有21 例患者死亡，存活38 例。

2.2 原发灶检出结果及预后

在原发灶检出的26 例患者中，头颈部来源占92.2%，鼻咽部11 例、扁桃体8 例、舌根1 例、下咽1 例、咽旁1 例、甲状腺2 例，非头颈来源中肺部和宫颈各1 例。检出组中6 例是在随访过程中检出，其随访检出时间12-36 个月，截至随访结束，4 例存活，2 例死亡，其中鼻咽癌4 例、扁桃体癌1 例、下咽癌1 例。检出原发灶位置及检出方式见表1。原发灶检出方式中PET/CT 检出率37.5%(9/24)、经验性活检检出率54.1%(13/24)、手术切除检出率14.3%(4/28)，χ2检验结果显示有统计学意义(P＜0.05)，经验性活检和PET/CT 检出率高于手术切除检出率(表2)。CCUP 原发灶检出组中位生存时间78个月，未检出组34 个月，生存曲线见图1，结果显示原发灶检出对预后的影响有统计学意义(χ2=4.40，P＜0.05)，检出组预后优于未检出组。

表1 初诊CCUP 检出原发灶位置及检出方式

表2 原发灶检出方法对比

图1 初诊CCUP 检出组与未检出组的生存曲线

3 讨论

初诊CCUP 占头颈部恶性肿瘤5-10%，Chernock 等[2]将初诊CCUP 经过详尽的临床资料配合影像学、外科手术和病理结果，仍无法找到原发灶者称为“真”CCUP，随着诊断技术改进，“真”CCUP 只占头颈部恶性肿瘤的1-2%。关于其生物学特性有两种假说：一种是认为肿瘤起源于干细胞，从而不会产生原发肿瘤或癌前病变；另一种假说认为其显示了某些早期原发肿瘤快速转移的特性[8]。研究显示原发灶不明的转移癌中，参与DNA 损伤修复和染色体不稳定性(chromosome instability，CIN)的mRNA 的基因表达增加[9]，而CIN 的发生和随后出现的耐受是癌症转移的一个重要节点[10]。

头颈部淋巴结转移癌的检出手段中，除需进行上呼吸道及消化道内镜、头颈部超声、CT、MRI 检查外，PET/CT 可提高检出率。文献[4,11,12]报道PET/CT 在探寻CCUP 原发灶中灵敏度为97%，特异性为68%。但PET/CT 存在一定局限性，其空间分辨率有限导致过小的原发灶难以检出。另外头颈部结构复杂，反应性淋巴结炎、头颈部腺体分泌及活检/手术后局部组织反应可使18F-FDG 摄取增加，从而导致假阳性情况发生[13]。尽管如此，本组中的9 例通过PET/CT 检出原发灶，检出率达37.5%，非头颈原发灶两例均由PET/CT 检出。一例来源于肺部，内镜、胸部CT 均未发现肺部病灶，淋巴结转移灶位于左颈部Ⅴb 区，活检示低分化鳞状细胞癌，行PET/CT 提示左肺上叶周围型肺癌并骨转移，确诊后行化疗。而另一例淋巴结转移灶分布于左颈部Ⅱ-Ⅴ区，淋巴结切除活检免疫组化支持腺癌，并提示肿瘤可能来自消化或女性生殖系统，后经PET/CT 检查发现来源于宫颈并骨转移。患者一般情况差，未行特殊治疗，2 月后死亡。实质上相关的检出方式均为确诊提供了指向信息，由于PET/CT 明确器官部位来源指向，故该例归入PET/CT 检出组。颈部病灶手术切除无论先或后于PET/CT，原则上对患者的治疗效果和预后并无影响，但以先行PET/CT 检查发现宫颈原发灶，而后采取针对性规范治疗的流程更优。不但符合诊断到治疗的策略，而且减轻患者心理和经济负担的同时也体现了医学人文关怀。非头颈部的原发灶难以通过经验性活检得以确诊，而PET/CT优势在于全身覆盖以及检测骨转移具有高灵敏度[14]，加上其无创优势在确诊阶梯上理论上应优先于经验性活检及手术切除。

如前述病例，淋巴结转移癌除了遵循淋巴循环方向“瀑布式”播散，也存在“跳跃式”和“交叉式”播散[15]，造成诊断原发灶存在一定困难。尽管如此，头颈部肿瘤淋巴结扩散存在一定规律[2]，如在鼻咽癌中，转移的淋巴结按由上至下播散，Ⅱb 区靠近腮腺尾部，腮腺及颌下腺恶性肿瘤累及Ⅰ、Ⅱ区淋巴结最多，咽喉鳞癌多转移至Ⅱ、Ⅲ区，甲状腺癌多扩散至Ⅵ区。此外，锁骨上淋巴结转移对应头颈部以外原发部位，左锁骨上肿大淋巴结(Virchow's node)尤其要考虑是胃癌的征兆[16]。本组原发灶检出首位为鼻咽部，鼻咽癌具有早期转移的生物学特性，CCUP 伴EBV 阳性者在 UICC/AJCC 第八版分期系统中归为鼻咽癌T0 组[7]，而Luo 等[17]研究发现EBV 阳性的淋巴结转移癌原发灶占比：鼻咽部51.7%、腮腺24.5%、肺7.8%、咽喉3.3%、鼻腔和鼻窦3.3%、口腔2.2%、眼1.1%、肝脏0.4%、CCUP 占5.6%。经验性定向活检是根据转移癌规律对头颈一些好发部位进行活检。本组中13 例通过经验性活检检出原发灶，检出率优于高价的PET/CT，其作为检出率最高的单一手段，颇具应用价值。由于本研究检出组中92.2%起源于头颈部，且鼻咽部及扁桃体列第一第二位，提示经验性活检应优先鼻咽部及扁桃体两个常见部位。鉴于本科地处鼻咽癌高发的两广地区，因此对于CCUP 病例采取经验性活检的部位顺序为：鼻咽、扁桃体、梨状窝、舌根。

此外，CCUP 的组织病理诊断也提供原发部位的线索。本组患者中90% 经历过细针穿刺细胞学检查，这往往是CCUP 初步诊断成立的必经流程，但细胞学对肿瘤的识别难以达到病理组织学的水平。超声引导穿刺活检可提高确诊率，但存在组织量不足和穿刺取材部位的命中率等影响因素，确诊困难并非少见。开放活检或手术切除CCUP 结合免疫组化判断组织学类型，可提高CCUP 原发灶检出率。CCUP 多为鳞癌，在本组占62.7%。如诊断为腺癌，可对男性患者进行前列腺特异性抗原(PSA)免疫染色，对女性进行雌激素和孕激素受体免疫染色，以提供生殖细胞肿瘤依据[15]。本组中有4 例根据手术切除的病理提示定向检出原发灶，其14.3%的检出率位列最低，但手术切除即是诊断又是治疗步骤。我们避免单纯切开活检，而是在术中通过快速冰冻病理初步确认，除非考虑造血淋巴系统肿瘤，术式均采取区域性或根治性颈淋巴结清扫。

本组原发灶检出组预后明显优于未检出组，说明原发灶的及早准确检出有利于针对性规范化肿瘤治疗，对预后有积极作用。而未检出组以区域性或根治性颈淋巴结清扫为主，并对预估潜在原发灶进行预防性治疗。治疗原则符合2020版NCCN 头颈部肿瘤指南，即对CCUP 患者首选手术治疗[18]，依据淋巴结分区、EBV 及HPV 结果辅以放疗或放、化疗。同时该指南也强调了多学科综合治疗模式，即头颈外科联合放疗科、口腔科、营养科、疼痛科进行综合评估治疗。此外，对于未检出原发灶的患者应当重视随访，部分初诊CCUP 原发灶处于隐匿状态，随着病情发展而逐渐显现。本组资料中有6例是在随访过程中检出，鼻咽癌占66.7%，值得注意的是其中2 例在随访1 年后发现颈淋巴结转移癌复发，分别通过颈部二次手术提示鼻咽来源，活检确诊为鼻咽癌。随访中应同时兼顾原发灶出现和颈部复发情况，必要时进行新一轮的全系列检查。窦圣金等[19]在对CCUP 患者进行随访中有15 例出现了原发灶，中位时间为19.5 个月，鼻咽原发灶出现在20-64个月，口腔原发灶出现在2-18 个月。楼建林等[20]研究指出CCUP 随访过程中，原发灶出现在鼻咽部最多见，并且在检出后进行积极治疗，仍可提高患者生存率，本组资料也与之相符。

本文认为，确诊原发灶的策略关系CCUP 的预后，经济许可的前提下优先PET/CT 排查，而患者经济不允许或PET/CT阴性的情况下则选用经验性活检，如前两者均未探明原发灶，则采取手术切除并病理及免疫组化以提供指向线索，同时也达到治疗目的。对于“真”CCUP，严密随访是明确原发灶的最后手段，而随访中，鼻咽部及扁桃体应作为重点。