中西医结合治疗肝硬化并上消化道出血的疗效及安全性的Meta分析

罗天赐 李金芳 路月红 周素芳

1.贵州中医药大学，贵州贵阳 550000；2.贵州中医药大学第一附属医院消化内科，贵州贵阳 550000

肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏慢性炎 症、弥漫性纤维化、假小叶、再生结节和肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期可无明显症状，失代偿期以门静脉高压、肝功能减退为临床特征[1-2]。上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是肝硬化最常见、最严重的并发症之一，主要是因为肝硬化后期患者的门静脉回流受阻，其全身的某些激素、高动力循环、内脏及神经介质代谢异常，引起门脉高压，导致UGIB[3]。据统计，肝硬化是全球第14大常见死因，约1/3肝硬化患者在其病程发展中将发生UGIB，其中25%左右出血患者在出血早期即发生死亡[4-5]。随着医学技术的发展，其治疗手段在逐渐丰富，包括药物治疗、介入疗法、外科手术、内镜治疗等[6]。临床一般将药物治疗作为针对该病的初始治疗方案，然而单纯西药治疗很难达到理想疗效，而且可能加重患者的肝肾功能损害，仍有较多患者最终死于UGIB，因此中医药越来越多地被引入肝硬化并UGIB的药物治疗方案，并发挥了积极的作用[7-8]。本研究拟对中西医结合治疗该病的随机对照试验进行系统评价，以期为临床提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

①中西医结合治疗肝硬化并UGIB的随机对照试验研究。②对照组均为西医常规对症治疗方案，治疗组均在对照组基础上使用中医药。③已发表的符合肝硬化并UGIB西医学诊断标准。④结局指标有临床总有效率、止血时间、输血量、不良反应事件发生率其中一项者。

1.2 文献排除标准

①重复发表的文献。②研究对象为孕妇、哺乳期或者儿童。③组间均衡性差。④严重的数据不全或者错误。

1.3 文献检索策略

通过计算机检索中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库、the Cochrane Library、Pubmed、Embase等 公 开 发 表 的 文 献，中文关键词为“肝硬化”“上消化道出血”“中西医”等；英文关键词为“upper gastrointestinal bleeding”“liver cirrhosis”“traditional Chinese medicine（TCM）”，检 索 时 间 为2000年1月 至2020年10月。

1.4 文献资料提取及文献质量评价

由两位评价者独立对文献进行筛选、质量评价和提取信息。若交叉核对信息后有分歧，共同商讨达成一致观点。应用Cochrane风险偏倚评估工具对文献进行质量评价，共七个条目：分配隐藏、随机序列生成、结局评价者盲法、受试者和研究人员的盲法、选择性结局报告及其他偏倚。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3作为统计软件。对数据使用比值比（OR）、加权均数差（WMD）、95%可信区间（CI）进行比较分析。异质性分析使用χ2检验，当异质性P＞0.1且I2＜50%，采用固定效应模型，反之则使用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果以森林图呈现，发表偏倚使用漏斗图形式评估。

2 Meta分析结果

2.1 文献检索结果

首次检索相关研究175篇，经过筛选最终纳入16篇[9-24]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献质量评价

纳入16项随机分配研究，其中，采用随机数字表法2项研究[19，24]，抛硬币随机分组法1项[21]，均属于“低风险偏倚”，按入院顺序分组1项[18]研究，属“高风险偏倚”，其余12项研究未进行详细描述，属“不清楚偏倚”；所有研究均未进行分配隐藏、未实施盲法，属“高风险偏倚”；所有研究数据报道完整，属“低风险偏倚”；所有研究均不清楚是否有选择性报告及其他偏倚，属“不清楚偏倚”。

2.3 文献基本特征

所纳入研究的发表时间在2000年至2020年期间，共涉及研究病例1190例。具体文献基本特征见表1。

2.4 总有效率的Meta分析结果

16项研究均讨论了总有效率，进行异质性分析发现各研究间的异质性在可接受范围内（P=1.00，I2=0%），故采用固定效应模型，结果提示两组总有效率比较，差异有统计学意义[OR=3.65，95%CI（2.48，5.37），P＜0.00001]。见图2。

表1 纳入文献基本特征

图2 两组总有效率Meta分析的森林图

2.5 止血时间的Meta分析结果

共有8项研究报道了止血时间指标，其中一项研究[10]的止血时间数据不全，故被排除，共纳入项研究进行合并分析。因为各研究之间异质性在可接受范围外（P＜0.00001，I2=93%），采 用 随 机效应模型。结果提示两组止血时间差异有统计学意义[WMD=-9.48，95%CI（-13.46，-5.51），P＜0.00001]。见图3。

图3 两组止血时间Meta分析的森林图

2.6 输血量的Meta分析

共有5项研究报道了输血量指标，合并分以后异质性检验显示各研究间异质性在可接受范围外（P＜0.00001，I2=92%），采用随机效应模型。结果提示两组输血量比较，差异有统计学意义[WMD=-124.93，95%CI（-170.01，-79.85），P＜0.00001]。见图4。

图4 两组输血量Meta分析的森林图

2.7 并发症及不良反应事件发生率的Meta分析

共有7项研究对治疗中患者的并发症及不良反应事件的发生进行了记录，其中治疗组14例，包括恶心呕吐5例，眩晕1例，腹痛4例，肝性脑病1例，腹膜炎3例，对照组35例，包括恶心呕吐8例，眩晕3例，腹痛5例，肝性脑病9例，腹膜炎7例，肝肾综合征3例。将并发症及不良反应事件合并为安全性事件，合并分析后，异质性检验显示各研究间异质性在可接受范围内（P=0.35，I2=11%），采用固定效应模型。结果提示，两组并发症及不良反应事件发生率差异有统计学意义[OR=0.37，95%CI=（0.19，0.69），P=0.002]。见图5。

图5 并发症及不良反应事件发生率的Meta分析

2.8 发表偏倚

将中西医结合治疗肝硬化并UGIB总有效率的16项纳入研究进行漏斗图分析，其中横坐标代表各研究的合并OR值，纵坐标是OR的对数标准误SE（LogOR），见图6。由图可见，纳入研究的各坐标点基本处于漏斗中上部，沿合并OR值线对称分布，对称性较好，考虑本研究存在发表偏倚可能较小。

图6 中西医结合治疗肝硬化并上消化道出血总有效率文献发表偏倚漏斗图

3 讨论

在中医上，肝硬化并UGIB属于“血证”范畴。《景岳全书》论述血证的病机：“血动之由，惟火惟气耳。”将病机总概为火热熏灼、迫使血妄行，以及气虚不能将血液固摄于脉管之中两类。属火者治当清热泻火、滋阴降火，属气者清气降气、补气益气，兼以养血止血药得全。本文纳入研究的中医治则皆以清热止血或益气止血为主，符合血证的治法治则。

目前尚未有中西医结合治疗肝硬化并UGIB的Meta分析报道。本研究结果表明，与常规西药治疗比较，中西医结合治疗肝硬化并UGIB能提高临床疗效，缩短止血时间、减少输血量，且降低并发症及不良反应的事件发生率。现代对中医药对治疗血证的研究证实其有一定的止血作用。如中药炮制后炭剂，其中的鞣质、炭素、微量元素有多靶点、多环节的止血作用[25]；大蓟、灶心土对可以抑制纤维蛋白溶解，仙鹤草、紫珠可以作用于血小板，三七、血竭、地榆等可以促进凝血系统激活[26]。先后有多种中药复方制剂批准应用于临床，如云南白药、胃血止糊剂、十灰散等。针对其安全性的优势，与中医药是对个体辨证分析有密切联系，辨证用药更适合个体的体质差异和阴阳平衡，所以在并发症或不良反应事件的发生率会更低。

但本Meta分析有以下一些缺点：①大部分纳入研究文献质量较低，大多没有叙述具体随机方法、双盲等，缺乏标准化的随机对照研究；②样本量不足，纳入文献的最小样本为43例，最大101例，会导致结果有一定偏倚；③在总有效率的观察指标中，部分研究采用1993年《中药新药临床研究指导原则》中关于中医证候改善程度的标准，余指标标准未统一，仅能大致看出总有效率的Meta结果。

综上所述，当前证据表明中西医结合治疗在肝硬化并上消化道出血时相较于单纯西药治疗更有优势，若要进一步验证其疗效及安全性，仍需更多的高质量的循证医学证据。