冷加压试验结合瞳孔对光反射研究慢性偏头痛自主神经功能

殷丽 史敏 刘珊余 刘翔 路明灿 杨东东

偏头痛是一种常见的反复发作的原发性头痛，已成为影响15～49岁人群健康的首要原因[1]。慢性偏头痛(chronic migraine，CM)发作频繁，每次持续时间长，严重影响患者生活质量[2]。研究显示[3]，82%的CM患者至少会出现1项副交感神经症状如流泪、结膜充血、眼睑水肿、耳胀和鼻塞等，提示CM患者存在自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)功能障碍。先兆偏头痛患者在发作前会有恶心、呕吐等先兆症状，这也是自主神经失调的表现。此外，有证据表明调节副交感神经功能可能对预防或终止偏头痛发作有效[4]。目前对发作性偏头痛(episodic migraine，EM)自主神经功能研究相对较多，但结论尚不一致，甚至相互矛盾[4-11]，对CM自主神经功能的研究较少。评估偏头痛ANS功能的方法众多，包括心率变异性分析[7]、瞳孔光反射[5-6，9]、分析唾液α淀粉酶水平[8]、检测血管活性肠肽[12]等。冷加压试验是一种刺激全身交感神经兴奋的有效方法[5]，目前尚未检索到应用冷加压试验结合瞳孔光反射法评估CM自主神经功能状态的研究。瞳孔光反射方法评估ANS功能具有较多优点，如可同时评估交感和副交感神经功能；干扰因素较少；该方法较为成熟，应用广泛[13-17]，可操作性强，非侵入性；同时测量心率和血压，对支配心血管ANS也可进行粗略评估。本研究采用冷加压试验结合瞳孔对光反射评估CM患者头痛缓解期自主神经功能状态，希望对CM患者头痛发作时频繁出现的自主神经症状发生的病理生理机制有进一步的探讨和认识，也希望能为预防或治疗偏头痛提供借鉴和方向。

1 对象和方法

1.1 对象收集2019年4月至2020年4月成都中医药大学附属医院神经内科就诊的CM患者20例，女14例，男6例，年龄(32.4±10.3)岁；病程3～10年者7例，10～20年者7例，20年以上者6例；疼痛评分(visual analogue scale，VAS)为5～9分(中、重度疼痛)；19例患者发作时伴有恶心、呕吐和(或)畏光、畏声且不同程度影响日常生活，10例有家族史，19例患者未长期规律服用预防性药物，1例患者于7个多月前停止了预防性用药。(1)纳入标准：患者均符合国际头痛协会(IHS)2018年颁布的ICHD-Ⅲ CM诊断标准[2]；经头颅MRI、普通心电图检查无明显异常者；无明显眼部疾患及眼部手术病史；年龄18～55岁。(2)排除标准：既往有自主神经功能障碍史，如晕厥或体位性心动过速综合征；耳源性眩晕、颈源性眩晕、眩晕性癫痫、多发性硬化、脑卒中、心血管疾病及糖尿病、肥胖等代谢紊乱者；近1个月有感染病史者；近2周内服用止痛药，近1个月服用B族维生素者；其他器质性疾病及肿瘤者；节食、营养不良、孕妇；有角膜、结膜或瞳孔病变等眼部不适者；慢性疼痛及长期睡眠障碍病史者。

另收集同期健康受试者20名作为对照组，其中女17名，男3名，年龄(35.8±9.5)岁。纳入标准：20～55岁，无偏头痛及其他长期规律发作的原发性头痛病史，无明显心血管、神经系统疾病，无明显眼部疾患及眼部手术病史，近半年体检各项指标正常。

两组间年龄、性别构成比较均无统计学差异(P>0.05)。本研究经成都中医药大学附属医院医学伦理委员会批准通过(2019KL-061)，所有患者均签署知情同意书。

注：AB期：瞳孔对光反射潜伏期：BC期：瞳孔对光反射收缩期：CE期：恢复期(扩张期)；D：瞳孔恢复梯度最大值时间：CD期：恢复期第一阶段；DE期：恢复期第二阶段

1.3 统计学处理使用SPSS 24.1软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两均数间比较采用独立样本t检验，计数资料采用卡方检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良事件CM组有1例女性患者于冷加压5 min时发生晕厥，2 min后自行苏醒，在医院观察30 min无明显不适后安全离开医院，予以排除；CM组检测后24 h内有8例出现偏头痛，VAS评分2～3分，其中2例服用非甾体止痛药后缓解，余6例头痛持续3 h左右未经服药自行缓解。对照组无不良事件发生。

2.2 两组瞳孔光反射参数比较CM组和对照组冷加压前瞳孔恢复梯度最大值时间比较无统计学差异(P>0.05)，冷加压2 min和5 min时间点CM组瞳孔恢复梯度最大值时间较对照组明显延长(P<0.01和P<0.05)；各时间点两组间瞳孔对光反射参数中的振幅、瞳孔直径、收缩速度、潜伏期比较差异均无统计学意义(P>0.05)。具体结果见图2。

注：CM：慢性偏头痛，图3同

2.3 两组心率和血压比较两组各时点心率和血压比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结果见图3。

图3 双目瞳孔分析仪检测两组不同冷加压时间血压和心率比较

3 讨论

ANS由交感神经和副交感神经组成，两者保持动态平衡，维持机体正常功能。瞳孔大小及其变化取决于许多因素(例如光线、环境、情绪状态等)，但通常反映交感神经和副交感神经张力之间的平衡。对光反射瞳孔大小的调节由副交感神经支配的瞳孔括约肌和交感神经支配的瞳孔开大肌共同完成[13]。瞳孔对光反射潜伏期、收缩速度、恢复初期恢复梯度最大值时间、恢复初期的扩张时间(速度)、瞳孔变化振幅由副交感神经控制，瞳孔直径和恢复期第二阶段扩张时间(速度)由交感神经驱动。当光刺激移除后，瞳孔直径恢复到基线水平，这一过程分为两个阶段：初始阶段瞳孔扩张速度很快，这一阶段主要是副交感神经活动活跃，驱动瞳孔括约肌撤出对瞳孔的控制；而后一阶段瞳孔扩张速度相对较慢，该阶段交感神经活动占主导，驱动瞳孔开大肌使瞳孔缓慢恢复至基线直径[18]。因此，恢复期初始阶段被认为主要由副交感神经支配，恢复期第二阶段主要由交感神经支配。

Eren等[5]研究发现，发作性偏头痛(EM)患者在瞳孔恢复初期达到最大扩张速度的时间有轻微延迟，在冷加压5 min才达到最大扩张速度，而健康对照组在冷加压2 min即达最大扩张速度；此外，冷加压5 min时EM患者的瞳孔收缩速度较对照组明显加快，提示EM患者可能存在副交感神经功能失调。Cernuda-Morollón等[12]通过分析119例CM患者头痛缓解期的血管活性肠肽发现，其水平较对照组显著升高，提示CM亦存在副交感神经失调。本研究结果显示，CM组冷加压2 min和5 min时间点瞳孔恢复梯度最大值时间较对照组延长，这可能是副交感神经张力增加驱动瞳孔括约肌撤出对瞳孔的控制这一过程延迟所致，提示CM可能存在副交感神经功能失调。

冷加压试验是一项经过广泛验证的测试，持续冷刺激会引起系统性压力，是一种刺激全身交感神经兴奋的有效方法[5，19]。正常情况下冷刺激应激反应与两个系统的激活有关，即下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)系统和交感-肾上腺髓质(SAM)系统。如果刺激足够强，会暂时扰乱机体稳态平衡，SAM会触发ANS使交感神经活动增加，为保持机体稳态，这种反应最终会被随后激活的副交感系统抑制[19]，健康人可顺利完成这一过程。当应激源频繁或严重时，大脑对应激源的反应会发生改变，表现出非典型的行为和生理障碍。由于CM患者遭受频繁而持续头痛的影响，疾病状态会改变大脑的功能和结构，导致其中枢和外周生理结构和功能发生变化，使机体保持稳定的功能下降。随着冷刺激负荷时间增加，ANS失衡，副交感神经失调，表现为在瞳孔恢复初期副交感神经撤出延迟导致恢复梯度最大值时间延长。作者还发现CM组有40%患者测试结束后24 h内因冷刺激诱发了偏头痛发作，而健康对照组并未出现头痛等不适，这也表明在冷刺激持续激活交感神经的过程中，由于CM患者体内平衡机制的改变(例如自主神经功能异常)，导致其无法适应相同类型的应激源，无法及时抑制应激反应以及对压力的反应或应对效率降低，最终导致机体代偿性反应增强(例如中枢敏化)，从而表现为偏头痛发作[20-21]。

本研究结果发现，CM组和对照组基线期瞳孔光反射参数、心血管参数比较无统计学差异，表明CM患者虽然病程较长、发作频率高，但在头痛缓解期其ANS功能可能并无明显异常；CM组和对照组的血压、心率在整个冷加压过程中亦无统计学差异，表明经冷加压持续激活交感神经后，CM患者支配心血管的ANS功能可能仍然完整，这与Mamontov等[22]的研究结果一致。Eren等[5]研究结果显示，EM患者经冷加压试验后其支配心血管的ANS功能正常。作者推测，虽然CM较EM发作频率更高，致残性更大，但其支配心血管的ANS功能与EM相比可能并无统计学差异。

综上所述，本研究结果显示，在CM患者头痛缓解期，经冷加压持续刺激交感神经后，CM恢复梯度最大值时间较对照组明显延长，表明CM患者可能存在副交感神经功能失调，CM的发生可能与ANS失衡相关。本研究存在以下不足：由于该研究并未采用动态心电图分析心率变异性，因此有关CM患者在冷加压期间心率的确切变化仅是粗略评估；寻找健康受试者时，很难找到从未发生头痛病史的绝对健康者；研究样本量较少，且未对CM患者发作期ANS功能变化进行观察，亦未将CM和EM患者自主神经功能状态进行比较。因此，有关CM患者自主神经功能的确切变化尚需深入探究。