多脑神经并感觉运动神经广泛受累的抗Hu抗体相关神经副肿瘤综合征一例

李恒 高梅龙 高薇 张媛媛 徐宁 李晓红

1 病例报告患者女，57岁。因“四肢麻木、视物成双9个月，加重伴步态不稳、饮水呛咳3个月余”于2019-09-24入院。9个月前因“上呼吸道感染”后出现双手麻木、视物成双，渐发展到四肢麻木，右侧肢体较左侧明显，行走尚可。3个月前开始出现步态不稳、饮水呛咳、声音嘶哑。无头晕、头痛，无大小便障碍，无汗腺分泌异常等。患者曾在外地多家医院就诊，行脑磁共振和胸腹CT平扫检查未见异常；血清副肿瘤和周围神经抗体谱筛查发现抗Hu抗体(+)，余抗体(-)；行肌电图检查提示左右尺神经、腓肠神经及右正中神经的感觉神经动作电位未引出，左正中神经感觉传导减慢，左右正中神经传导潜伏期延长，左腓总神经运动波幅较低，左右尺神经、腓神经及右腓总神经运动传导速度减慢。患者口服甲钴胺等营养神经治疗，病情仍进行性加重，为进一步明确诊断，遂来我科门诊就诊。既往脑梗死病史2年余，未遗留后遗症。无家族遗传病史。入院查体：内科系统查体无明显异常。意识清楚，精神差，智能正常。双眼瞳孔等大等圆，直径7.5mm，强光刺激后缓慢收缩，双眼球内收位，水平注视时复视，无明显眼震，双上眼睑无下垂，闭合无力，鼻唇沟对称，鼓腮漏气，构音不清，声音嘶哑，双侧咽反射减弱，伸舌居中，无舌肌萎缩及震颤，四肢肌张力偏高，双上肢近端肌力5-级，远端4级，双下肢肌力5-级，四肢远端手套袜套样痛触觉减退，震动觉和位置觉缺失，可见假性手徐动征表现，右手为著。四肢腱反射消失，病理征阴性，双手轮替动作笨拙，双下肢跟膝胫试验不能完成，Romberg征(+)，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血清神经元特异性烯醇化酶23.85 ng/mL(正常值0～16.3 ng/mL)；腰穿脑脊液检查显示，颅内压正常，脑脊液白细胞数8×106/L，潘氏实验(+)，糖及氯化物正常，蛋白定量0.81 g/L，感染系列指标(-)；颅脑MR平扫、强化检查结果未见异常；胸部强化CT检查见纵隔孤立并明显强化肿块(图1A)；全身PET-CT扫描可见纵隔及双肺门淋巴结18-FDG代谢不同程度升高(图1B、C)；纵隔淋巴结穿刺病理活检的检查结果符合神经内分泌癌表现(图2)。根据病史、体征、血清抗Hu抗体阳性、肌电图、影像、病理结果，并排除特殊感染、代谢营养及其他自身免疫病等，确诊为抗Hu抗体相关神经副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)。给予免疫球蛋白0.4 g/kg连续冲击5 d，甲强龙冲击治疗(500 mg×3 d起始，逐渐减量至口服)，选择放射性粒子植入治疗，依托泊苷+顺铂化疗3个疗程，肿瘤生长控制良好，神经元特异性烯醇化酶降至正常范围(12 ng/mL)，但患者症状仍进行性加重，逐渐不能行走和吞咽，长期卧床，营养不良，于2020年2月死于心肺功能衰竭。

图1 患者肺部强化CT检查可见纵隔孤立强化肿块(A)；全身PET-CT扫描结果显示纵隔及双肺门淋巴结区域FDG代谢升高(B)；PET-CT与CT扫描的融合图像提示FDG高代谢部位同纵隔肿块位置吻合(C)

注：A、B：HE染色结果可见条状、巢状排列的上皮样细胞聚集(A：×100，B：×200)；C～F：免疫组化染色(×100)可见上皮样细胞突触素(Syn)(C)、嗜铬蛋白A(CgA)(D)、甲状腺转录因子(TTF-1)(E)、细胞增殖核抗原(Ki67)(F)阳性染色

2 讨论PNS是由恶性肿瘤造成其远隔部位神经系统损伤的一组综合征，抗Hu抗体相关的PNS可引起神经系统多部位的损伤，但多脑神经受累的情况少见[1]。Fujimoto等[2]曾报道有类似表现的病例，通过尸检可见患者脑干的三叉神经、外展神经、面神经、听神经、舌咽神经、迷走神经、舌下神经核团神经元丢失和胶质细胞增生，伴随淋巴细胞的浸润，三叉神经髓鞘和轴索的脱失，但脑干并无肿瘤细胞的转移和浸润。该例患者除第Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经受累外，患者肢体的感觉障碍表现突出，以非对称性、非长度依赖性的形式发展，伴有假性手徐动征，肌电图证实双上肢有三条感觉神经电位未能引出，高度提示脊髓背根神经节受累的可能[3]。脊髓背根神经节病变的感觉神经元病(sensory neuron diseases，SND)在抗Hu抗体相关PNS的发生率较高，但不同于中毒、干燥综合征继发SND的患者，PNS继发SND的患者常同时合并外周运动神经、上运动神经元、中枢神经的受累[4]。该例患者PNS继发于少见的纵隔神经内分泌癌(mediastinal neuroendocrine carcinoma，MNC)。MNC在临床中极易被漏诊，MNC继发抗Hu抗体相关PNS的情况目前仅有个案病例报道[5]。该病例PNS的诊断证据充分，但仍要与累及脑神经的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)相鉴别[6]。该例患者的肌电图以感觉神经的波幅下降为著，病情进行性发展，对丙种球蛋白和糖皮质激素治疗无反应，不支持CIDP的诊断。

总之，临床遇到多脑神经、周围神经、自主神经广泛受累，尤其有SND表现的患者时，要考虑PNS的可能。抗Hu抗体相关的PNS主要机制为CD8 毒性T细胞介导的细胞免疫[4]，传统的丙种球蛋白、血浆置换、糖皮质激素等可能难以达到很好的疗效，未来还需要尝试更多的手段针对细胞免疫进行干预。