抗γ氨基丁酸B型受体脑炎患者远期认知功能损害的特点

刘粤 林静芳 刘旭 龚雪 李艾青 郭昆典 洪桢

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，以显著神经精神症状为特征的非感染性神经系统疾病。AE具有多种类型，其中以抗N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎最常见，其次是抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白-1(LGI1)抗体相关脑炎与抗γ氨基丁酸B型受体(anti-gamma aminobutyric acid B receptor，anti-GABABR)抗体相关脑炎等，其临床特征和预后各有不同[1-2]。抗GABABR脑炎最早于2010年由Lancaster等报道[3]，是一种罕见的AE，病灶以累及颞叶内侧、海马为主，临床特征为边缘脑炎(包括癫痫发作、认知障碍、行为改变)和其他少见的临床症状(如小脑性共济失调和眼阵挛-肌阵挛综合征)[3-4]。与其他类型AE相比，抗GABABR脑炎患者的长期预后功能较差。作者团队前期研究表明，抗GABABR脑炎2年病死率为32.1%[5]，明显高于抗LGI1相关脑炎(19%)[6]和抗NMDAR脑炎(6%)[7]的2年病死率。GABAB受体是由GABAB1亚基和GABAB2亚基组成的G蛋白偶联受体[8]，与中枢神经系统中的抑制性神经递质GABA结合，主要在海马、额叶、丘脑和小脑表达[9-12]。抗GABABR脑炎的抗体主要是针对GABA受体B1亚单位细胞外表面的IgG1类抗体[3]。此抗体可能通过作用于抑制型GABAB受体通道参与认知损害机制[13]。因此，认知障碍在起病时即可发生，患者可能长期存在认知功能残留症状，但目前对抗GABABR脑炎长期认知功能预后的研究较少[3，14-15]。近来一项前瞻性研究使用粗略的认知功能筛选量表提示，抗GABABR脑炎患者在远期预后存在不同程度的认知损害[16]。目前关于抗GABABR脑炎神经心理障碍的性质尚未得到系统性的评估[16-17]。该研究采用横断面研究方法进一步系统性评估抗GABABR脑炎患者的远期认知障碍的特征。

1 对象和方法

1.1 对象采用横断面研究方法，从华西医院注册登记的前瞻性数据库中筛选出42例抗GABABR脑炎患者。入组标准：(1)符合AE诊断标准[1，18]，包括亚急性发作(3个月内快速进展)，出现记忆障碍、痫性发作或精神行为异常等症状，且证实脑脊液(CSF)或血清中存在抗GABABR抗体；(2)发病2年以上；(3)18岁及以上，男女不限；(4)患者知情同意且配合。排除标准：(1)有感染性脑炎证据者，如病毒(弓形虫病、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒)、真菌和隐球菌(脑脊液涂片、培养和墨汁染色)、细菌(脑脊液涂片和培养)、寄生虫(抗体检测)或结核分枝杆菌(抗酸染色)等实验室检测结果阳性；(2)脑瘤或脑肿瘤转移、酒精性相关脑病、毒性代谢性脑病、癫痫者；(3)抗GABABR脑炎发病前存在认知或神经精神障碍者；(4)其他神经系统疾病及影响认知功能的系统性疾病。排除死亡(11例)及随访不到2年(21例)的患者，最终10例患者进入研究。

1.2 方法

1.2.1资料收集：收集入组者一般资料(如年龄、性别、教育年限等)，急性期临床症状、辅助检查、免疫治疗等临床资料。入组患者进行系统神经心理量表评估。神经心理量表均由专业培训的医生于上午8：00～11：30在华西医院心理卫生中心心理检测室进行封闭式评估，且对纳入者进行一对一的指导。

1.2.2神经心理测验：采用空间广度测验评估工作记忆广度，简明视觉记忆测验评估视觉空间记忆；采用 Stroop色词测验评估执行功能概况，伦敦塔测验进一步评估问题解决能力；采用持续操作测验评估持续注意能力；采用瑞文标准推理测验评估推理能力。上述量表均通过中国常模将原始分数转化为T分数进行严重程度的评估，T分数低于30分提示被试者存在严重的功能损害；介于30～40分，提示轻到中度损害；40分以上，提示无明显损害。此外，采用Rey听觉词语学习测验评估听觉即刻记忆、听觉延迟记忆，即刻记忆得分>15分为正常，延迟记忆>4分为正常；采用威斯康星卡片分类测验进一步评估执行功能中的抽象概括能力、认知转移能力，第一分类所需应答数得分>20分为抽象概括能力较差，错误应答数得分>45分、持续性应答得分>27分提示认知转移能力较差；采用词语流畅性测验评估语义流畅性，其中文盲正常临界值为16分，小学为17分，初中为22分，高中为21分，高中以上为28分。

1.2.3记忆功能：(1)Rey听觉词语学习测验：被试者在对15个名词(A组)连续进行5次学习和回忆后，对另15个“干扰”名词(B组)进行学习回忆，并在30 min后回忆A组词语。前5次正确回忆的总数为即刻记忆得分，30 min后正确回忆的总数为延迟记忆得分。(2)空间广度测验：计算机按照一定的顺序点击10个间隔不一的方块，要求患者记住顺向及逆向顺序，包括视觉刺激。(3)简明视觉空间记忆测验：计算机呈现一张图片，包括六个几何图形，被试者观察10 s后在空白答题卡上画出来，整个过程重复3次。

1.2.4执行功能：(1)Stroop 色词测验：卡片1要求被试者以最快的速度读出黑白印刷的随机排列“红、黄、蓝、绿”四种字的名称，卡片2要求被试者读出彩色印刷的“红、黄、蓝、绿”圆点的颜色，卡片3要求被试者读出随机排列的颜色与读音不一致“红、黄、蓝、绿”四种字的颜色。(2)伦敦塔测验要求被试者根据一定规则，将3个彩色球从起点移至终点。(3)威斯康星卡片分类测验要求被试者根据四张模板对128张卡片进行分类，记录被试者总应答数、完成分类数、正确应答数、正确应答百分比、错误应答数、第一分类所需应答数、概念化水平应答比、持续性应答、非持续性错误、不能完成完整分类数、学习到学会时间等指标。

1.2.5注意功能：持续操作测验中，显示屏上以随机顺序呈现不同的数字，要求被试识别同一数字，并在规定时间内做出反应。

1.2.6语言功能：词语流畅性测验用于检测优势半球额叶及颞叶的功能，此处采用语义流畅性测验，包括动物流畅性测验、蔬菜流畅性测验、水果流畅性测验，要求被试者在1 min内尽量多地说出动物类、蔬菜类或水果类的词语。

1.2.7推理功能：瑞文标准推理测验由60张渐进性矩阵图组成，由易到难按顺序分成5组，每组题目难度逐渐增加。

1.3 统计学处理采用SPSS 25.0软件和GraphPad Prism 8.0软件进行统计学分析，对数据进行正态性和方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示；不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示；计数资料以例数及率表示。

2 结果

2.1 人口学资料及临床特征10例患者中，男6例，女4例，年龄31～60岁，中位数41岁，受教育年限9～16年，中位数14年，随访时间24～41个月，中位数32个月。10例患者均以痫性发作起病，在急性期，8例表现为全面性强直阵挛发作，2例为部分性发作继发全面性发作；8例患者表现出精神异常(如胡言乱语、烦躁、行为异常等)；4例患者头颅MRI结果提示异常信号(2例额叶异常，1例双侧脑室扩大，1例双侧海马异常)，脑脊液抗GABABR抗体均阳性，9例患者血清抗体阳性。患者均接受一线免疫治疗，出院时改良Rankin量表评分中位数2.0分，四分位数间距为0.5分。

2.2 认知测试分析

2.2.1记忆功能评估：(1)听觉记忆：患者即刻记忆分数均在正常临界值以上，80.0%(8/10)的患者30 min延迟记忆得分低于正常临界值分数。(2)视空间工作记忆广度：50.0%(5/10)患者出现功能损害情况。(3)视觉空间记忆：66.7%(6/9)患者呈严重功能损害，1例未完成测验。结果见图1、表1。

注：GABABR：γ氨基丁酸B型受体，表1同

表1 抗GABABR脑炎患者各认知领域受损严重程度分布情况〔n(%)〕

2.2.2执行功能评估：(1)Stroop 色词测验(执行功能)：22.2%(2/9)患者出现功能损害。(2)伦敦塔测验(问题解决能力)：40.0%(4/10)患者出现功能损害。(3)威斯康星分类卡片测验：50.0%(3/6)患者第一分类所需应答数得分>20分，提示抽象概括能力较差；83.3%(5/6)患者错误应答数得分>45分、持续性应答得分>27分，提示认知转移能力较差；4例未完成测验。结果见图1、表1。

2.2.3注意功能评估：持续操作测验(持续注意能力)：37.5%(3/8)患者发生功能受损，2例未完成测验(表1)。

2.2.4语言功能评估：患者在1 min内说出的动物类、蔬菜类、水果类词语得分均高于正常临界值(图1)。

2.2.5推理功能评估：55.6%(5/9)患者出现功能受损，1例未完成测验(表1)。

3 讨论

抗GABABR脑炎特征为癫痫发作和记忆障碍，普遍影响急性期患者，但目前尚缺乏对其远期认知功能领域的系统性评估[17]。该研究结果显示，抗GABABR脑炎患者远期预后在记忆、执行、注意、推理等认知功能领域存在不同程度的损害，尤其是听觉延迟记忆、工作记忆广度、视觉空间记忆、抽象概括能力、认知转移能力、推理能力等认知领域受损明显，可能会严重影响患者生活质量。作者团队既往研究发现抗GABABR脑炎患者存在远期认知缺陷，该研究进一步细化各认知领域的损害及损害程度，部分临床基础数据已在发表论文中进行展示[16]。

工作记忆主要包括短时记忆的储存和加工，由中央执行系统、语音环路和视空间模板构成。工作记忆广度即工作记忆容量，是评估工作记忆的重要指标。该研究结果显示，超50.0%的抗GABABR脑炎患者听觉延迟记忆、工作记忆广度、视觉空间记忆受损，提示工作记忆的储存、加工和提取过程可能受损；80.0%患者听觉记忆受损，表明抗GABABR脑炎患者可能存在中枢记忆功能受损情况。执行功能是大脑最高级的认知活动，包括工作记忆、抑制性控制、定势转换及流畅性等4大要素。该研究结果显示，抗GABABR脑炎患者的执行功能下降，其中抽象概念能力和认知转移能力受损较明显，表明患者难以将学到的知识内化并推广到其他任务上去。

Maureille等对22例抗GABABR脑炎患者的长期随访中发现，发病2年后仍存活的患者均存在认知损害[14]。另一项针对11例抗GABABR脑炎患者的回顾性研究现实40%的患者存在远期神经功能障碍[19]。该研究入组患者发病2年以上，均存在不同程度的认知损害，这与既往研究结果一致。与其他类型的AE相比，抗GABABR脑炎患者远期认知损害的发生率(57.1%)[16]高于抗NMDAR脑炎(7.8%)[20]及抗LGI1抗体相关脑炎(29%)[21]。

抗GABABR抗体可能导致抗GABABR脑炎患者各种认知障碍。GABABR是由GABAB1亚基和GABAB2亚基组成的G蛋白偶联受体[8]，与中枢神经系统中的抑制性神经递质GABA结合，主要在海马、额叶、丘脑和小脑表达[9]。抗GABABR脑炎的抗体主要是针对GABA受体B1亚单位细胞外表面的IgG1类抗体[3]。此抗体可能通过作用于抑制型GABABR通道参与认知损害机制[13]。与临床表型一致的是，GABAB1R基因敲除小鼠表现为自发性痫性发作，并伴有明显的记忆障碍[22]。另外，其他研究表明抗NMDAR脑炎和抗LGI1抗体相关脑炎的认知损害与NMDAR和IGI1在中枢神经系统中的作用相关[23-25]。经免疫治疗及其他相关治疗后，AE患者远期认知功能仍存在损害，这可能与海马功能连接的改变及海马萎缩有关[25]。在抗GABABR脑炎中也可能存在类似的机制，提示可通过功能磁共振或脑PET，并结合神经心理测验，从而检测认知损害患者大脑结构和功能的变化，为认知损害的机制研究及治疗提供依据。

综上所述，该研究结果显示，抗GABABR脑炎患者存在长期的认知功能缺陷，可能严重影响患者的生活质量，需要医生及患者高度重视。由于该研究样本量小，有关抗GABABR脑炎患者长期认知功能损害的确切特征需进一步研究。