围术期静脉注射血必净注射液对老年食管癌患者术后认知功能的影响

张隆盛,张楷弘，2,王晓娜,张欢楷,黄志良,韦武芝,曾贵青,吕文强

(1. 揭阳市人民医院，广东 揭阳 522000；2. 右江民族医学院， 广西 百色 533000)

认知功能障碍(POCD)常发生于老年全身麻醉手术后，主要临床表现是记忆能力下降、语言能力减退、时间空间辨认能力下降等，是一种神经功能退行性变化，部分患者可持续至术后数月，POCD给患者带来长期和短期的不良影响，如延缓术后恢复、延长住院时间、增加住院费用，严重时甚至影响患者出院后生活质量[1-3]。POCD病因及发病机制至今仍尚未完全明确，手术创伤、麻醉等因素诱导的炎症反应可能是POCD发生发展的核心机制[4-6]。血必净注射液是复方中药制剂，有效成分是红花黄色素A、羟基红花黄色素A等，具有抗炎、清除自由基、调节免疫、对抗内毒素等作用，能有效减轻脓毒症患者炎症反应[7-10]，但该药对老年食管癌患者术后认知功能影响的公开报道较少。本研究旨在探讨围术期静脉注射血必净注射液对老年食管癌患者术后认知功能及血清炎症因子、神经损伤标志物水平的影响，明确血必净注射液是否可以用于预防老年食管癌患者术后认知功能障碍，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入标准 患者自愿参加临床研究；术前胃镜及病理检查报告为食管癌；美国麻醉协会ASA分级为Ⅱ～Ⅲ级，年龄65～80岁，体质指数18～25 kg/m2；文化程度为中学及以上水平；无严重呼吸循环系统疾病，可耐受全身麻醉，同一主刀医师完成手术。

1.2排除标准 伴严重心血管系统疾病、严重呼吸系统疾病、严重中枢或外周神经系统疾病、严重肝肾疾病者；凝血功能异常者；术前接受放化疗者；长期服用精神类药物、镇痛药、镇静药者；硬膜外穿刺置管有禁忌证者；听力异常或认知功能障碍者；有与研究相关药物过敏史者。

1.3退出标准 硬膜外穿刺失败者；术中因各种原因需要中转开胸开腹者；术中出现大出血或血流动力学不稳定者；术后因病情需要进入ICU治疗者。

1.4一般资料 选择2017年1月—2020年4月在揭阳市人民医院以食管癌入院并择期行胸腹腔镜联合食管癌根治术老年患者80例，本研究获得揭阳市人民医院临床科研伦理委员会批准(201803)，患者或其家属均签署知情同意书。采用计算系统产生随机数字法将所有患者分为2组：实验组40例，男30例，女10例；年龄(72.5±2.4)岁；体质指数(20.22±1.31)kg/m2；ASA分级Ⅱ级30例，Ⅲ级10例。对照组40例，男27例，女13例；年龄(73.9±2.6)岁；体质指数(20.76±1.12)kg/m2；ASA分级Ⅱ级33例，Ⅲ级7例。2组患者性别、年龄、体质指数、ASA分级比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5干预措施 实验组患者在术前1 d、手术当天及术后1～3 d静脉滴注血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033，规格：10 mL/支)50 mL+生理盐水100 mL，30 min内滴注完毕。对照组则在同一时间段静脉滴注等量生理盐水。

1.6麻醉方法 2组患者均采用硬膜外麻醉复合支气管插管静脉全身麻醉，麻醉诱导前进行右颈内静脉穿刺、左桡动脉穿刺、T7～8间隙硬膜外穿刺。术前常规禁固体食物8 h，禁清流质2 h，不使用麻醉前用药。入室后常规监测心电图、脉搏血氧饱和度、血压、心率和Narcotrend 麻醉深度，开放左上肢静脉通道，输注林格氏液。在局部麻醉下行右侧颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压和左桡动脉穿刺置管监测有创动脉压。T7～8间隙硬膜外穿刺置管后回抽无血无脑脊液给予试验剂量1.5%利多卡因5 mL，5 min后排除局麻药进入蛛网膜下腔分2次给予负荷剂量0.15%罗哌卡因总量8 mL，使用酒精法测得节段性感觉阻滞平面则进行麻醉诱导，未测得感觉阻滞平面则视为硬膜外阻滞失败，退出本研究。2组患者均选择左侧Robertshaw双腔支气管导管。麻醉诱导：依次静脉注射舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2.0 mg/kg和罗库溴铵1.0 mg/kg，使用帝视内窥镜(Disposcope)引导双腔支气管插管，并用Disco定位导管位置良好后行机械通气，采用保护性肺通气策略，双肺通气参数设置为潮气量(VT)8 mL/kg、呼吸频率(RR) 14～16次/min、吸呼比(I/E)为1∶1.5、氧浓度(FiO2)50 %。改左侧卧位后，使用Disco再次定位确认导管位置良好，行单肺通气，参数设置为VT 6～8 mL/kg、RR 16～18次/min、I/E为 1∶2、FiO250%、呼气末正压(PEEP) 5 cmH2O(1 cmH2O=0.098kPa)。麻醉维持：术中持续静脉泵注丙泊酚4～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)、阿曲库铵0.1～0.2 vmg/(kg·h)，维持Narcotrend 范围为D2～E0，采用综合保温措施，维持鼻温在36.0～37.0 ℃，术中每间隔60 min硬膜外腔注射0.15%罗哌卡因4 mL。术中呼气末二氧化碳分压[PET(CO2)]维持在35～45mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，有创动脉压和心率变化范围维持在20%以内。2组患者在手术结束前30 min均停止泵注阿曲库铵并静脉注射氟比洛芬酯50 mg，手术结束前10 min停止泵注丙泊酚和瑞芬太尼。手术结束后将患者送至麻醉恢复室，拔除气管导管后接自控镇痛泵行硬膜外自控镇痛，配方如下：罗哌卡因300 mg+舒芬太尼100 μg +生理盐水稀释至200 mL，镇痛泵参数：背景剂量4 mL/h，单次追加剂量2 mL，锁定时间30 min。

1.7观察指标 记录2组患者术中补液量、术中出血量、手术时间；分别于术前1 d及术后1 d、3 d、7 d使用简易精神状态量表(MMSE)评估2组患者认知功能情况，内容包括定向力(10分)、记忆力(3分)、注意力和计算力(5分)、回忆能力(3分)、语言能力(9分)，总分30分，术后任一时间点评分较术前评分降低≥2分判断为POCD，统计2组POCD发生率；分别于术前1 d及术后1 d、3 d、7 d抽取2组患者静脉血，采用ELISA法测定血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、S100β蛋白水平。

2 结 果

2.12组患者术中补液量、术中出血量、手术时间比较 2组患者术中补液量、术中出血量、手术时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组老年食管癌患者术中补液量、术中出血量、手术时间比较

2.22组患者不同时间点MMSE评分及POCD发生率比较 2组术前1 d及术后7 d的MMSE评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，实验组患者术后1 d、3 d的MMSE评分均明显高于对照组(P均<0.05)，见表2。实验组POCD发生率为7.5%(3/40)，对照组为25.0%(10/40)，实验组明显低于对照组(P<0.05)。

表2 2组老年食管癌患者不同时间点MMSE评分比较分)

2.32组患者不同时间点血清IL-6、TNF-α和S100β蛋白水平比较 2组患者术前1 d血清IL-6、TNF-α和S100β蛋白水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，实验组患者术后1 d、3 d、7 d血清IL-6、TNF-α和S100β蛋白水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组老年食管癌患者不同时间点血清IL-6、TNF-α和S100β蛋白水平比较

3 讨 论

POCD常发生于老年全身麻醉手术后，是脑功能损害的一种外在表现，通常在术后1 d或数天内出现，主要表现为思维能力、记忆力、注意力、语言理解或表达能力的下降，严重者可持续数月[1，5]。近年来国内外研究发现术后POCD的发生率为2.8%～34.1%，其发病因素及机制目前仍不完全清楚，存在多种学说，如炎症学说、自由基损伤学说、血脑屏障损伤学说、β淀粉样蛋白形成学说、神经递质和受体失衡学说等[11-13]。目前已知的可能与POCD有关的发病因素分为外科疾病因素和非外科疾病因素，前者包括疾病类型、手术方式、手术时间等，后者包括患者年龄、基础疾病、麻醉方法、麻醉药物、镇痛方法、麻醉深度等。对影响POCD发生的主要因素进行深入研究并及时积极干预，是降低POCD发生率和发病严重程度的关键。

目前麻醉学科对POCD的干预主要集中在麻醉药物、麻醉及镇痛方法方面[14-16]，而中医中药用于POCD防治方面的研究较少。血必净是中药静脉注射液，该药能够抑制多种炎症因子如IL-6、TNF-α产生，使促炎和抗炎反应趋向平衡，具有调节免疫功能、清除促炎因子作用[17-18]。因此本研究选择胸腹腔镜食管癌手术老年患者作为研究对象，通过观察不同时间点MMSE评分及IL-6、TNF-α、S100β蛋白水平，综合评估血必净用于预防老年食管癌患者术后POCD的作用。其中S100β蛋白是一种与星形胶质细胞损伤相关的标记物，是钙结合家族成员，与神经细胞生长、分化和活化有关，在脑损伤时血液和脑脊液中的S100β蛋白表达水平明显升高，对脑损伤有较高的特异性和敏感性。国内外多项研究发现，老年患者接受手术后血清S100β蛋白水平升高，PCOD发生率较高，提示两者间有一定相关性[19-21]。

高龄是影响POCD发生的主要因素之一，患者基础疾病、手术类型、手术创伤也是影响POCD发生的重要因素，本研究严格控制研究对象入组标准，排除严重系统性疾病及认知功能障碍老年患者，并选择同一主刀医师完成手术。结果显示，实验组术后各时间点MMSE评分均高于对照组，而血清IL-6、TNF-α、S100β蛋白水平及POCD发生率均低于对照组。提示S100β蛋白与MMSE评分可能存在一定关联，血必净注射液能一定程度上预防老年食管癌手术患者POCD的发生，作用机制可能是通过抑制术后IL-6和TNF-α产生及释放，降低围术期应激反应，减轻中枢神经系统炎症损伤程度。但本研究样本量少、血必净剂量组单一、观察时间短，后续还需进一步研究，以期获得更可靠数据，为预防老年患者术后POCD的发生提供更好的方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。