消癥止痛膏外用治疗癌性腹部胀痛的临床研究

朱晓丹，袁可淼，陈 喆，尤建良，金春晖

(南京中医药大学无锡附属医院(无锡市中医医院)，江苏 无锡 214071)

癌性疼痛是恶性肿瘤患者最常见的症状之一，初诊癌痛发生率约为25%，晚期发生率则高达60%～80%，其中1/3的患者为重度疼痛，对患者生活质量造成不同程度的影响[1-2]。胀痛作为癌性疼痛的一种类型，是困扰腹盆腔恶性肿瘤患者的常见症状[3]。目前三阶梯止痛方案虽可缓解腹痛，但难以减轻腹胀感觉，还容易引起其他并发症[4]。消癥止痛膏是赵景芳教授经验方，作为无锡市中医医院院内制剂，能够有效缓解不同程度的癌痛[5]，尤其对气滞、血瘀型胀痛临床效果更优[6]。本研究通过随机对照双盲试验方法，结合医生报告结局与患者报告结局，综合评价了消癥止痛膏外治癌性腹部胀痛的临床效果。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①肿瘤诊断标准：经病理学和(或)细胞学诊断，或影像学结合特异性肿瘤标记物诊断为恶性肿瘤。②癌痛诊断标准：据《2016NCCN成人癌痛临床实践指南》，疼痛直接由肿瘤引起，包括原发肿瘤和(或)转移性肿瘤引起的疼痛，与肿瘤相关的疼痛，由肿瘤治疗引起的疼痛。

1.2纳入标准 ①年龄18～75岁；②癌性疼痛患者；③疼痛部位在腹部：膈肌以下，骨盆以上，脊柱、腰肌以前及侧部；表皮无破损；④疼痛性质为胀痛者；⑤语言表达能力正常，具备对疼痛及身体状况的判断能力，且能合作评价疼痛及生活质量内容等。

1.3排除标准 ①与肿瘤急症相关的腹痛者；②肠梗阻引起的腹痛者；③心、肝、肾脏功能严重障碍，或恶液质患者；④对阿片类药物过敏者；⑤智力或精神障碍患者；⑥阿片类药物剂量滴定3 d后，NRS评分仍≥7分者。

1.4一般资料 采用率的优效性检验计算公式，按照10%脱落率估算样本量为2组各42例。入组2018年1月—2019年12月无锡市中医医院肿瘤科收治癌痛患者84例，按入院时间顺序采用随机数字表和随机隐藏法(序列编码的、密闭的、不透光的信封)将纳入的患者分为2组，不存在跨组现象。其中治疗组按期出组39例，共脱落3例(1例因出现皮肤不良反应脱落，2例治疗过程中自愿退出)；对照组按期出组38例，脱落4例(1例因出现皮肤不良反应脱落，2例自愿退出，1例因欲行化疗脱落)。治疗组39例中，男19例，女20例；年龄33～70(60.6±7.4)岁；结直肠癌16例，胰腺癌5例，妇科肿瘤9例，肝胆系癌4例，胃癌2例，其他3例；腹部胀痛的位置：上腹部5例，中腹部20例，下腹部3例，全腹部11例；入组时疼痛程度：轻度10例，中重度29例。对照组38例中，男20例，女18例；年龄36～69(59.4±6.8)岁；结直肠癌13例，胰腺癌1例，妇科肿瘤12例，肝胆系癌5例，胃癌2例，其他5例；腹部胀痛的位置：上腹部3例，中腹部22例，下腹部5例，全腹部8例；入组时疼痛程度：轻度12例，中重度26例。2组病例上述基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经无锡市中医医院伦理委员会审查通过(CSE31N1715)。

1.5治疗方法 治疗组采用消癥止痛膏外敷+常规止痛治疗；对照组采用安慰剂外敷+常规止痛治疗。消癥止痛膏/安慰剂由无锡市中医医院药剂科统一制备，消癥止痛膏由阿魏、大黄、五倍子、冰片等组成，安慰剂为食用色素、糊精等。中药外敷使用方法：拆开制备好的药膏，做成直径约5 cm、厚5 mm饼状贴膜，备用；暴露贴敷部位，用生理盐水浸润无菌纱布清洁疼痛部位皮肤毛囊，去除污迹、汗水等，自然晾干；将药物敷于痛处；每次贴敷时间6 h，每日1次。分两种情况：①入组时正在使用强阿片类止痛药物者，统一将原有止痛药折算成等量盐酸羟考酮缓释片后入组，加用消癥止痛膏/安慰剂外敷。②入组时未使用强阿片类止痛药物者，统一停药12 h(药物清除期)后,第1天开始敷药，6 h后进行评价,NRS≤4分者不需口服止痛药物，单纯消癥止痛膏/安慰剂外敷；NRS>3分者加用止痛药物口服，消癥止痛膏/安慰剂外敷+盐酸羟考酮缓释片口服。如果出现爆发痛或急性加重疼痛，给予短效的盐酸吗啡注射液皮下注射或盐酸吗啡片口服，基础剂量根据阿片类药物滴定及调整原则进行增减。疗程7 d，于0～7d记录观察数据，第8天随访患者疼痛情况。

1.6观察指标 采用基于病例报告表的医生报告结局与基于调查问卷式患者日志的患者报告结局相结合方法进行资料收集与疗效评价。因目前中医外治癌痛的疗效判定尚无明确统一的标准，结合本研究具体情况，参考WHO疼痛疗效标准及《2016NCCN成人癌痛临床实践指南》，选用以下指标作为观察及疗效评价标准。医生报告结局包括记录非语言疼痛量表、阿片类药物使用情况、KPS评分、不良反应，患者报告结局包括NRS评分、腹胀评分、基于BPI的腹部胀痛问卷评分。

1.6.1疼痛强度 采用NRS 法结合问诊进行评估:0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

1.6.2腹胀评分 参考文献[3]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]及于晓丽等[8]的研究制定评分标准：0分为1级，无腹胀；1～3分为2级，轻度腹胀，感腹部隐胀；4～6分为3级，中度腹胀，感明显腹胀，躁动不安，可忍受；7～10分为4级，重度腹胀，腹部膨隆，难以忍受。

1.6.3疼痛缓解率 完全缓解(CR):完全无疼痛，NRS 减少到0分；部分缓解(PR):疼痛较前明显减轻，睡眠不受影响，NRS评分减少1/2～3/4；轻度缓解(MR):疼痛较给药前减轻，但是仍明显疼痛，NRS评分减少小于1/2；无效(NR):疼痛与给药前比无减轻，NRS评分无减少。疼痛缓解率=(CR+PR)例数/可评价病例数×100%。

1.6.4止痛药物用量及爆发痛控制情况 计算受试患者在疗程开始后24 h内以及疗程束后24 h内使用镇痛药物剂量，均换算为等效羟考酮剂量，比较2组等效羟考酮剂量。记录2组疗程中爆发痛发作次数。

1.6.5疼痛影响的评估 非语言疼痛量表采用面部表情、活动运动、保护动作3项指标，每个指标0～2分，0分为正常，1分为轻度，2分为重度，总分为各指标之和。基于BPI的腹部胀痛问卷评分，包括日常活动、情绪、行走能力、日常工作、他人关系、睡眠、生活享受、腹胀感觉8个指标，每个指标分为0～10分，0分代表无影响，10分代表完全影响，总分为各指标之和。

1.6.6生活质量 在治疗开始后24 h内以及治疗结束后24 h内采用 KPS评分评估。

1.6.7不良反应 参考常见不良反应事件评价标准5.0版(NCI-CTCAE5.0)评估2组不良反应发生情况。

1.7统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料用2检验，计量资料用t检验或非参数检验进行统计分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者NRS评分及腹胀评分比较 治疗前2组患者NRS评分、腹胀评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组NRS评分及腹胀评分均明显降低(P均<0.05)，且治疗组均明显低于对照组(P均<0.05)。在轻度疼痛患者中，治疗后治疗组NRS评分、腹胀评分降低趋势与总趋势相符，均明显低于对照组(P均<0.05)；在中重度疼痛患者中，治疗后治疗组NRS评分与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但腹胀评分明显低于对照组(P<0.05)。 见表1～3。

表1 2组癌性腹部胀痛患者治疗前后NRS评分及腹胀评分比较分)

2.22组患者疼痛缓解率比较 治疗组总的疼痛缓解率为89.7%，对照组为68.4%，治疗组疼痛缓解率明显高于对照组(P<0.05)。其中轻度疼痛患者，治疗组的疼痛缓解率为90.0%，明显高于对照组的33.3%(P<0.05)；在中重度患者中，治疗组疼痛缓解率为89.7%，与对照组的84.6%比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4～6。

表2 2组轻度癌性腹部胀痛患者治疗前后NRS评分及腹胀评分分)

表3 2组中重度癌性腹部胀痛患者NRS评分及腹胀评分分)

表4 2组癌性腹部胀痛患者治疗第8天疼痛缓解率比较

表5 2组轻度癌性腹部胀痛患者治疗第8天疼痛缓解率比较

表6 2组中重度癌性腹部胀痛患者治疗第8天疼痛缓解率比较

2.32组患者止痛药物用量及爆发痛控制情况比较 疗程结束后24 h内，治疗组羟考酮用量为(40.00±16.04)mg，对照组为(36.92±14.63)mg，2组比较差异无统计学意义(t=0.740，P=0.462)。在7 d的治疗过程中，治疗组出现爆发痛次数为(1.10±1.09)次，对照组为(2.11±1.96)次，2组比较差异有统计学意义(Z=2.241，P=0.025)。

2.42组患者疼痛影响及生活质量比较 治疗后，2组患者的非语言疼痛量表评分、基于BPI的腹部胀痛问卷评分以及KPS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表7。

表7 2组癌性腹部胀痛患者疼痛影响及生活质量影响评分比较分)

2.52组不良反应发生情况比较 治疗组有1例患者在贴敷2 d后，局部皮肤发红、瘙痒，于停用后未接受其他治疗，第3天好转，此患者其后脱落。对照组有1例患者在贴敷1d后，局部出现皮肤瘙痒、红肿，于停药后未予其他治疗，第2天好转，此患者亦脱落。其余患者未见皮肤不良反应。治疗组中有1例恶心，3例便秘，1例小便困难；对照组中有3例恶心，10例便秘，1例小便困难。其中治疗组便秘程度轻于对照组，差异有统计学意义(2=4.757，P=0.029)。

3 讨 论

恶性肿瘤是一种占位性病变，肿瘤直接侵犯、压迫或相应治疗会引起局部疼痛。很多常见的腹盆腔恶性肿瘤，如肝癌、结直肠癌、胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌等，常会引起癌性腹痛[9]。同时，腹盆腔肿瘤的存在还可引起肠道肌肉张力减低、蠕动减弱，或电解质紊乱、免疫力下降、肠道菌群失调等，因此常常主诉腹部胀痛或腹痛腹胀[4]。随着各大癌痛诊疗指南的更新发布，以及癌痛规范化诊疗病房的推进普及，癌痛的规范治疗已经引起肿瘤专业的高度重视，癌痛的有效控制率已经较前有所提高，尤其阿片类药物的应用总体呈现上升趋势[10-11]。阿片类药物虽然能够缓解疼痛，但由于其兴奋平滑肌作用，尤其是胃肠道平滑肌和括约肌，使肠管平滑肌张力增加，肠蠕动减慢，容易引起便秘、小便不利等[12]，对于胀痛患者的腹胀感觉往往缓解不佳[3]。

中医学认为痛者或因不通，或因不荣，或二者兼之。陈皎皎等[13]认为癌痛的病机关键在于气血阴阳不足为本、寒痰凝滞为标。胡凯文教授指出癌痛的病机之一为邪实为主、毒损络脉、不通则痛[14]。王文萍教授提出气滞血瘀、不通则痛为癌痛的病机[15]。邓宏等[16]认为癌痛为寒瘀痰凝结于局部而成。宋琳等[17]认为癌痛不离寒、瘀、毒，以温经通络、活血化瘀、解毒止痛为法。虽对癌痛病机的认识各有侧重，但局部“邪实”“不通”是中医对癌痛辨治的核心病机。中医腹胀最早在《内经》中被称为“五实”之一，历代医家都有论述。腹胀之由，多责之脾胃，或风冷、或湿热、或败血，腹内不散，相搏脏腑，脾虚而胀。据此辨证，癌症相关性腹胀，多为湿热蕴结、脾虚气滞[4]。癌性腹部胀痛，既有疼痛，又有腹胀。赵景芳团队认为，腹盆腔恶性肿瘤常因脾虚为本，腹部阴浊之邪不化，积阴之下热毒蕴之，毒损络脉，影响气机运行，气滞不通，故而产生腹部胀痛。中医局部之症常用，内病外治，中药可透过皮肤、黏膜吸收是中药外用的主要理论基础[18]。腹部相对平坦，方便施以外治之法，针对局部邪实，以中药敷贴外治以祛邪消胀止痛。《景岳全书》在论积聚时亦提到“凡坚硬之积，必在肠胃之外，募原之间，原非药力所能卒至，宜用阿魏膏”。本研究所用消癥止痛膏，即源自古方阿魏膏化裁。方中阿魏味辛，微热，无毒，入脾、胃经，破积消癥，解毒止痛。五倍子味酸，性寒，无毒，入脾、肝经，清热解毒，功治肿毒诸痛。大黄味苦，性寒，无毒，入胃、大肠经，破癥结、散坚聚、败热毒、消肿胀，治心腹诸痛、腹胁积块。冰片辛苦，微寒，入肺、肝经，善走能散，清热止痛。马钱子苦寒，有毒，透达经络，散结消肿止痛。方中药味外用均可破积消癥散结止痛，而阿魏辛散，五倍子酸敛，大黄苦降，冰片辛宣，一散一敛，一降一宣，加之马钱子搜剔经络，气机条畅，络脉易通，热清毒消，消癥除胀止痛之力倍增，配伍得宜。

本研究结果显示，在癌痛规范化治疗基础上联合消癥止痛膏外用可以有效缓解癌性腹痛，同时能够减轻腹胀感觉，减少爆发痛次数，并能减少便秘的发生。但癌痛通常为慢性病程，本研究设计疗程1周，观察周期较短，因此阿片类药物用量、疼痛影响评分、KPS评分2组间差异不显著。对于轻度疼痛的患者，单纯应用消癥止痛膏外敷可以有效缓解疼痛，减轻腹胀，提示消癥止痛膏外用可作为轻度胀痛患者替代三阶梯止痛的治疗手段之一，避免口服给药，减轻胃肠负担，有效缓解症状。而中重度疼痛患者，消癥止痛膏联合羟考酮治疗尽管在疼痛缓解方面与对照组相仿，但能明显减轻腹胀感觉。说明在使用阿片类药物止痛的癌痛患者中，联合消癥止痛膏外敷，可以减轻腹胀感觉、减少便秘等不良反应的发生，改善痛苦体验。后续可尝试延长观察周期，探究足够的疗程下，或可进一步减少阿片类药物使用剂量、提高患者的KPS评分等。

疼痛及腹胀均是主观感受，借助客观、量化的评估，才能为临床决策提供更高的证据等级。随着医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变，临床疗效评价越来越注重患者的自我感受，这与中医具有内在的一致性，患者报告结局被越来越多的纳入中医疗效评价体系[19]。同时，医生报告结局作为一种临床结局评价指标，在评价与治疗相关的症状、体征及预后等方面，能够提供更有价值的信息，具有患者报告结局没有的优势[20]，符合中医诊断的特点。本研究从医生、患者的双重视角对腹部癌性胀痛这种主观感受进行评价，是对医生报告结局与患者报告结局结合运用的有效尝试探索。但在量表制作、指标选择、中医特色、标准化等方面存在不足。制作信度效度优良的量表，将患者报告结局与医生报告结局有机结合，有利于提高中医疗效评价质量，从而更好地服务于临床。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。