丁基苯酞联合巴曲酶治疗急性缺血性脑梗死疗效及对临床指标的影响

徐晓今，王 静，李岩松

(北部战区空军医院神经内科，辽宁 沈阳 110000)

急性缺血性脑梗死(AIS)是神经内科常见且多发的疾病，患者致残率及致死率均较高，严重威胁中老年人群的生命健康，并且经过救治后即使脱离生命危险也会遗留认知能力下降、反应迟钝、嗜睡等多种后遗症，给患者及家庭带来沉重负担[1]。随着人们饮食生活的改变及人口老龄化发展，AIS发病率也在逐年上升。目前临床治疗AIS主要以恢复患者神经功能、保护脑细胞为主[2]。巴曲酶是具有抗凝、抗纤溶、预防血栓形成的药物，在缺血性疾病中应用效果良好[3]。丁基苯酞(NBP)是一种脑神经营养类药物，能够改善AIS患者神经功能损伤情况，可通过清除自由基等机制促进患者功能恢复[4]。本研究联合应用NBP与巴曲酶，探讨治疗AIS的疗效及对患者脑梗死面积、神经功能及血清低氧诱导因子1α(HIF-1α)、S-100B、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年8月至2020年7月我院收治的115例AIS患者，纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中诊断标准；②首次发病且在24 h内入院；③年龄40～80岁；④患者及其家属签署知情同意书。排除标准：①合并重要脏器、内分泌系统、造血系统、免疫系统等严重疾病或恶性肿瘤；②合并脑血管先天性畸形；③有脑出血倾向；④合并严重意识功能障碍无法完成问卷；⑤过敏体质、对多种药物过敏。按照随机数表法分为观察组58例和对照组57例。观察组男32例，女26例；年龄48～75岁[(61.89±6.13)岁]；病灶部位基底节区30例，额顶叶21例，多发性7例；合并高血压23例，合并糖尿病17例。对照组男27例，女20例；年龄51～75岁[(62.37±5.99)岁]；病灶部位基底节区27例，额顶叶25例，多发性5例；合并高血压23例，合并糖尿病17例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1治疗方法 两组均给予AIS临床标准治疗，包括吸氧、抗血小板治疗、营养细胞、控制颅内压、保持水电解质平衡等。对照组同时给予巴曲酶(生产厂家：北京托毕西药业有限公司，国药准字：H20030295)首日剂量10 BU，加入100 ml生理盐水中静脉滴注，之后以5 BU剂量维持治疗，1次/天。观察组在对照组基础上给予静脉滴注NBP(生产企业：石药集团恩必普药业有限公司，国药准字：H20100041)100 ml/次，2次/天。以上治疗方案均持续2周。

1.2.2指标检测方法 治疗前及治疗2周后检测①脑梗死面积：采用颅脑CT扫描仪计算缺血面积。②疾病相关指标：取患者晨起空腹静脉血5～8 ml，以3000 r/min速度离心10 min后分离血清，保存于-80 ℃冰箱中待测，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测HIF-1α、S-100B、NSE、视黄醇结合蛋白4(RBP4)水平。

1.3 评估标准

1.3.1疗效评估标准 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]进行评价，基本痊愈：美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分减少≥90%，病残程度0级；显效：NHISS评分减少46%～89%，病残程度1～3级；有效：NHISS评分减少18%～45%；无变化：NHISS评分减少<18%；恶化：NHISS评分增加>18%。有效率=(基本治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2神经功能 应用美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)[6]，总分42分，分数越高表示神经功能越差。

1.3.3认知功能 应用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[7]，包括视空间功能、定向力、命名、选项、注意力、抽象能力、语言7个部分，总分30分，分数越高表示认知能力越好。

1.4 观察指标比较两组治疗效果，治疗前及治疗2周后脑梗死面积、神经功能(NHISS评分)、认知功能(MoCA评分)、疾病相关因子(HIF-1α、S-100B、NSE、RBP4)水平，治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0软件分析数据。计数资料以率(%)表示，组间对比采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；计量资料组间比较采用独立样本t检验，组内不同时间比较采用配对样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较治疗2周后，两组治疗效果及有效率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗效果比较 [n(%)]

2.2 两组脑梗死面积比较治疗2周后，观察组脑梗死面积低于治疗前及对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组脑梗死面积比较 (cm2)

2.3 两组神经功能比较治疗2周后，观察组NHISS水平明显低于治疗前及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组NHISS水平比较 (分)

2.4 两组认知功能比较治疗2周后，观察组MoCA水平明显高于治疗前及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组MoCA评分水平比较 (分)

2.5 两组疾病相关因子比较治疗2周后，观察组HIF-1α、S-100B、NSE、RBP4水平明显低于治疗前及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组HIF-1α、S-100B、NSE、RBP4水平比较

2.6 安全性评价两组治疗期间均无严重不良反应发生。

3 讨论

AIS是患者脑组织血液供应障碍导致的脑组织坏死、软化，临床主要表现为认知能力下降、神经功能受损、运动及语言障碍等[8]。AIS患者通常预后较差，导致预后不良的主要原因是缺氧缺血性脑组织及神经组织均会受到损伤，因此治疗AIS应当尽快恢复脑部缺血缺氧病灶部位的血流灌注，改善脑组织的供氧供血情况，保护脑组织及相关神经，探究更加安全有效的治疗方案能够改善预后，对于AIS患者具有重要意义。

AIS患者机体凝血功能障碍及血浆黏度增高是导致神经元损伤的重要原因，并且发病后长时间持续，改善机体高凝状态、预防血栓能够有效治疗AIS[9]。巴曲酶是从毒蛇毒液中提取的一种高纯度类凝血酶样物质，也被称为去纤维蛋白酶，能够显著降低血液黏稠度，抑制并溶解血栓，对于急性缺血性疾病的治疗具有显著效果[10]。并且巴曲酶能够通过下调热休克蛋白32和热休克蛋白70的表达来减轻缺血损伤，保护血管内皮细胞。NBP是我国自主研发的用于治疗缺血性脑梗死的药物，能够改善脑部缺血区域的微循环，增加缺血区域脑血流，并且保护线粒体及神经细胞，抑制细胞凋亡[11]。本研究结果显示，两组患者治疗2周后临床有效率比较差异无统计学意义，但观察组脑梗死面积明显低于对照组，分析其原因，NBP能够抑制黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶反应系统中超氧阴离子自由基的形成，降低氧化应激反应来改善血管内皮功能，提高局部血流量，加之巴曲酶良好的抗凝作用，改善机体高凝状态，减少脑梗死面积。本研究中，观察组治疗后神经功能评分明显低于对照组，提示NBP联合巴曲酶能够显著改善AIS患者神经功能。分析是因为NBP通过加大急性缺血时呼吸链复合酶Ⅳ的含量起到保护线粒体，减轻神经损伤的作用[12]。另外，观察组治疗后认知功能明显高于对照组，是因为AIS患者神经功能及认知功能具有密切联系，当神经功能损伤改善后，认知功能也得到显著改善，因此拥有更好神经功能恢复效果的观察组患者认知功能评分更高。

HIF-1α是在机体处于缺氧状态下高表达的因子，在氧调控信号转导通路中有重要作用，其能够改善能量代谢，保护脑细胞及神经功能，因此HIF-1α水平上升提示脑组织处于缺氧缺血状态[13]。S-100B蛋白是一种酸性小分子钙结合蛋白，主要分布在中枢及周围神经系统的神经胶质细胞中，AIS患者在疾病初期由于细胞机械性坏死，血脑屏障受损，中枢神经进行性损伤，导致S-100B大量释放，因此其水平可反应中枢神经细胞的损伤程度，能够判断患者病情、疗效及预后[14]。NSE是存在于神经元细胞质内的因子，当中枢神经系统缺氧缺血时神经元细胞膜破损，NSE释放进入细胞间隙并进入血液，其水平与脑损伤程度密切相关。RBP4是体内负责稽核并转运维生素A视黄醇类活动代谢物的脂肪因子，其能够刺激促炎分子的表达来诱导内皮炎症反应，动脉粥样硬化导致的颈动脉狭窄、闭塞是发生AIS的主要原因，RBP4可诱导血管氧化损伤，加速动脉粥样硬化的发展[15]。本研究结果显示，经过治疗后，观察组患者HIF-1α、S-100B、NSE、RBP4水平明显低于治疗前及对照组，提示联合应用NBP及巴曲酶能够显著降低AIS患者脑损伤程度，改善神经功能，应用NBP能够抑制颈动脉内-中膜增厚及炎症反应，进而延迟动脉粥样硬化的发病及进展，其机制可能与下调RBP4水平相关。

综上所述，NBP联合巴曲酶在AIS中应用效果显著，能够降低脑梗死面积，改善神经功能，下调血清HIF-1α、S-100B、NSE水平。