替格瑞洛应用于老年急性冠脉综合征直接经皮冠状动脉介入术后真实世界中的疗效研究

马 铄，黄 浩，韩虎魁，陈 旸

(四川省医学科学院·四川省人民医院心内科，四川 成都 610072)

近年来，冠心病(coronaryheartdisease，CHD)伴高血压是我国居民死因构成中上升最快的危险因素，已严重威胁我国老年人群的健康。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary interention，PCI)是急诊改善冠状动脉血运重建最有效方式之一，结合术后康复锻炼及药物治疗可以明显提高老年患者生存率[1，2]。替格瑞洛作为新型P2Y12受体抑制剂在急性冠脉综合征PCI术后能发挥更强更快的抗栓作用，已被国内外指南推荐为一线药物，但在我国老年急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)人群中的使用一直存在争议，且国内相关报道较少。有鉴于此，本研究旨在通过回顾性对照分析在真实世界中PCI术后老年ACS人群使用替格瑞洛与传统P2Y12受体抑制剂氯吡格雷的临床事件转归，以评估其有效性、安全性，期望为我国临床应用新型抗栓药物治疗提供更丰富的临床理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过电子病历系统查询入选2017年6月至2019年6月在四川省人民医院因ACS经皮冠状动脉介入术的患者共121例。纳入标准：①年龄>65岁；依从性良好，术后均采用双联抗血小板治疗包含替格瑞洛 90 mg bid或氯吡格雷75 mg qd；②均经冠状动脉造影确诊，包括ST抬高性心肌梗塞，非ST段抬高性心肌梗塞及不稳定性心绞痛[1]。③PCI术后证实所有患者冠脉病变都已恢复TIMI血流3级。排除标准：①有明确非甾体抗炎药服药史、有血液系统病变血小板功能、凝血功能障碍及肝肾功能明显异常等病史患者；②冠脉病变较严重者如存在冠脉多支病变、安放支架>2个、既往曾行血运重建术包括冠脉搭桥及PCI治疗患者；③伴有其它严重内科疾患患者。其中男86例，女35例，年龄66～80岁[(66.3±5.6)岁]。按PCI后服药情况分为替格瑞洛组60 例及氯吡格雷组61例。两组年龄、性别、临床诊断基线资料具有可比性(P>0.05)，两组基线临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床诊断、合并症及PCI介入术等基线比较

1.2 方法两组直接PCI术前均给予了阿司匹林300 mg负荷剂量，继以100 mg，每天1次。替格瑞洛组口服替格瑞洛180 mg负荷剂量，继以每次90 mg，每天2次维持；氯吡格雷组口服氯吡格雷300 mg负荷剂量，继以75 mg，每天1次。所有纳入本研究的患者均采用门诊随访、电话随访、再入院跟踪随访电子病历，记录首次PCI术后7天、1个月、3个月、6个月、12个月的情况。观察指标：①高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平：记录两组PCI术前及术后7天hs-CRP水平，hs-CRP采用速率散射免疫比浊法，美国德灵公司BMⅡ全自动免疫分析仪测定，试剂系西门子Dade bhring试剂。②主要不良心血管事件：记录替格瑞洛组、氯吡格雷组两组患者主要不良心血管事件(main adverse cardiovascular event，MACE) 的发生情况，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中、靶血管再次血运重建、支架内血栓形成、再发心绞痛、心功能衰竭等；③药物不良反应：参照PLATO研究评估出血、呼吸困难发生情况[3]。出血严重程度分为：临床可见出血及检验影像学诊断，HGB下降<50 g/L为轻中度出血；颅内出血或临床可见出血及检验影像学诊断，伴血红蛋白(HGB) 下降≥50 g/L为重度。呼吸困难程度分为：能够察觉到轻微呼吸困难的症状，但能够耐受，不需停药为轻中度；气紧症状导致正常体力活动无法耐受，需停药为重度。

1.3 统计学方法应用SPSS 19.0统计学软件包进行数据分析，计量资料用均数±标准差表示，采用 Pearson相关分析法分析各项实验室指标的相关性；两组计量资料间比较采用t检验。计数资料比较采用χ2检验或确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清hs-CRP水平比较两组术后7天的hs-CRP炎症因子水平较术前均有明显降低。且替格瑞洛组术后治疗hs-CRP炎症因子水平明显低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 PCI术前、术后2组血清hs-CRP水平比较 (mg/L)

2.2 两组药物不良反应比较PCI术后1年内替格瑞洛组出现轻中度呼吸困难事件发生率较氯吡格雷组增高，且差异有统计学意义(P<0.05)；两组轻中度出血事件、皮疹及心悸事件发生率比较，差异无统计学意义，两组患者在总不良反应事件差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应比较 [n(%)]

2.3 两组心血管不良事件比较随访发现PCI术后1年内两组均为发生卒中及心源性猝死事件。氯吡格雷组再发心肌梗死、心绞痛及心力衰竭等不良事件发生率高于替格瑞洛组，替格瑞洛组总的主要不良心血管事件发生率较氯吡格雷组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组随访1年不良心血管事件发生率比较 [n(%)]

3 讨论

人类血小板有3种不同ADP受体：P2Yl、P2Y12和P2Xl受体。其中P2Y12受体在血小板活化中最重要。氯吡格雷是前体药物，需肝脏细胞色素P450酶代谢形成活性代谢物，与P2Y12受体不可逆结合，转化为有活性的代谢产物才具有抗血小板活性；其起效时间延迟、且亚洲人群存在10%～30%的CYP2C19 基因多态性代谢差异影响[4]。替格瑞洛作为一种新型 P2Y12 受体抑制剂，对P2Y12受体的抑制作用是可逆的，不经肝脏代谢，可直接产生抗血小板的作用，且不受 CYP2C19 基因多态性的个体差异影响，起效速度快，一般口服 30 min 即可产生抗血小板作用，持续8 h以上，且不会因不可逆结合而导致出血风险持续增高。故从药理上讲新型 P2Y12 受体抑制剂较传统药物具有强效快速等优势，多项荟萃分析证实适用于急性冠脉综合征人群PCI手术前后使用[5～8]。PLATO的III期临床研究表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可降低16%的心脏病发作、中风、心力衰竭等心血管疾病死亡事件发生率[9]。鉴于PLATO国际多中心研究具有重要临床意义，2013年抗血小板治疗中国专家共识认为新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛在ACS有良好应用前景，但需进一步积累我国老年患者的证据。

本研究通过回顾性方法随访老年人群真实世界中替格瑞洛用药组在预防PCI术后再发心肌梗死、心绞痛等不良心血管事件方面较氯吡格雷组更具优势，在安全性方面有导致一定程度呼吸困难、出血等副作用，但不良反应大多较轻。需要警惕的是如果患者本身有哮喘及严重肺部疾患或存在凝血功能异常则可能需要换药，否则可能增加呼吸道不良反应及出血风险，这与亚洲人群文献报道相似[10，11]。此外hs-CRP为炎症急性时相应的标志物，可更微量地反映机体炎症水平的变化。ACS患者的血管粥样病变局部大量集聚，促进细胞黏附分子及细胞趋化因子的分泌从而诱导白细胞等炎性细胞的趋化、聚集和黏附，导致炎症反应的加重，并通过促进炎症细胞活性而增加氧自由基的合成进而诱导基质金属蛋白酶分泌，导致动脉斑块不稳定易发生破裂[12]。炎性反应和氧化应激在ACS的病理进程中发挥了重要的作用，PCI术后患者可能存在不同程度心肌坏死瘢痕，而hs-CRP水平与患者的严重程度及预后密切相关[13]。本回顾研究结果提示替格瑞洛与氯吡格雷均可降低PCI术后hs-CRP水平，但替格瑞洛组降低更明显。有报道推测替格瑞洛除有较强抗血栓作用外可能还存在改善心肌重塑、抗炎症反应和保护血管内皮作用[14，15]。

综上，本文通过老年ACS人群在真实世界治疗中回顾性临床事件分析提示，新型P2Y12受体抑制剂在抗血小板治疗的疗效方面优于氯吡格雷，不仅起效快且术后再发心血管事件减少，可以简化用药流程、缩短ACS患者救治时间，对改善PCI术后具有重要临床意义。替格瑞洛有轻中度不良反应但多可耐受，但对合并肺功能较差及出血风险大的老年患者需谨慎使用，并权衡风险获益比后使用。由于本研究由于样本量偏小及地区差异，且研究中冠脉具体病变部位及支架直径不同存在混杂偏倚，因此需开展大样本、多地区调查进一步的证实，以期获得更为合理的临床医学证据。