羧甲基壳聚糖化学修饰的研究进展*

王少晨，尤 静，苗延青，张雪娇

(西安医学院 药学院，陕西 西安 710021)

壳聚糖[1-2]又名为可溶性甲壳质或者甲壳胺，主要来源为几丁质脱乙酰化，是至今为止发现的唯一天然碱性多糖，具备良好的生物相容性、可成膜性、抗菌性和生物降解性，使得壳聚糖成为当下研究比较广泛的药物载体辅料。但是其水溶性极差，导致其作为载体材料的研究与应用受到了极大的限制。壳聚糖结构的羟基和氨基易于与其他化学基团发生化学反应，羧甲基壳聚糖(CMCS)是壳聚糖在氯乙酸醚化后制得的水溶性较好的壳聚糖，克服了水溶性差的难题。依据羧甲基化的不同位置取代，将羧甲基壳聚糖分为N-羧甲基壳聚糖(N-CMCS)、O-羧甲基壳聚糖(O-CMCS)、N，O-羧甲基壳聚糖(N，O-CMCS)和N，N-羧甲基壳聚糖(N，N-CMCS)4类。羧甲基壳聚糖作为低毒性的天然多糖衍生物，具备水溶性、成膜性、保湿性、抗菌性、促渗透性、可黏附性、生物相容性和可降解性等优良的性能，是目前研究比较广泛的药物载体辅料。

羧甲基壳聚糖[3]化学结构(见图1)具有氨基和羧基2种活性基团，极易于与其他大分子结合，通过官能团修饰、化学修饰，使羧甲基壳聚糖在保证自身优异性能的同时，具有新的性能，合成综合性多功能载药材料，甚至能够与药物接枝制备大分子药物前体。

图1 羧甲基壳聚糖结构图

对羧甲基壳聚糖的化学修饰主要分为靶向修饰、疏水修饰和表面活性修饰三大类。靶向修饰可以实现羧甲基壳聚糖作为药物递送系统具有靶向性能，使药物更好到达病灶区域，减少其他区域的药物积累，减轻药物的副作用。通过引入半乳糖、叶酸、乳糖、季铵盐等基团的方式，既保证了水溶性，又保证靶向性。疏水修饰是指疏水性物质与亲水性羧甲基壳聚糖反应得到对水相油相均有高度亲和性的聚合物，该聚合物为具有核-壳结构的两亲性衍生物，疏水性部分为“核”，亲水性部分为“壳”，可以将疏水性药物包裹于核中，作为药物载体可实现增强难溶性药物溶解度的目的。表面活性修饰赋予羧甲基壳聚糖表面活性，解决羧甲基壳聚糖低表面活性的问题，改善实际应用。通过引入聚乙二醇、聚乙烯醇、泊咯沙姆和三硅氧烷等表面活性剂，可产生洗涤、乳化、发泡、湿润、浸透和分散等多种效果，达到药物增溶的目的。

为了寻找更加优异的载药辅料，学术界一直在对羧甲基壳聚糖的化学修饰进行研究，不断尝试合成新型的羧甲基壳聚糖衍生物，从而使得化学改性羧甲基壳聚糖越来越成为生物与医药领域关注的重点。研究通过整理分析近年来羧甲基壳聚糖化学修饰的方法和类型，尤其是被修饰后的化合物作为载药材料性能方面的研究进展，为羧甲基壳聚糖化学修饰的研究提供了科学依据。

1 羧甲基壳聚糖的靶向修饰

1.1 叶酸(FA)修饰羧甲基壳聚糖

叶酸修饰羧甲基壳聚糖具备肿瘤靶向性的基本原理为叶酸受体能够在恶性肿瘤组织中高度表达，但是却在健康正常组织中高度保守，而且叶酸与叶酸受体有高度亲和性，能够作为抗肿瘤药物的靶向修饰。羧甲基壳聚糖结构中有游离氨基活性基团，叶酸结构中末端含有2个活性较高的羧基，两者易于发生酰胺反应进行共价连接。叶酸羧甲基壳聚糖结构见图2。

图2 叶酸羧甲基壳聚糖的结构图

谭玉龙[4]首次提出用FA化学修饰羧甲基壳聚糖，通过1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)合成叶酸羧甲基壳聚糖纳米粒(FCC)。将FCC纳米粒包埋阿霉素(DOX)，纳米粒表现出较好的载药效果缓释作用、包封率和载药率，但却表现出时间和浓度依赖性的细胞生物毒性，是一个有待优化难题。

范彩霞[5]采用三步法合成出叶酸-羧甲基壳聚糖-超顺磁氧化铁共聚物(FA-OCMCS-SPIO)，体外实验表明该纳米粒具备较高的肿瘤靶向性、细胞低毒性以及逃避吞噬系统的能力。研究初期重点作为MRI造影和诊断，近些年来，其靶向给药潜能已经成为研究热点。

吴丹君等[6]合成叶酸/siRNA羧甲基壳聚糖纳米粒，通过离子交联法，将叶酸偶联在O-羧甲基壳聚糖上，得到了具有喉癌靶向性Survivin siRNA基因质粒。此外，吴丹君[7]在交联剂作用下，制备叶酸偶联羧甲基壳聚糖纳米粒，成功合成负载甲氨蝶呤的纳米粒，药物释放实验证明了初期的突释和后期的缓释，实现了药物的控释。

王丽丹等[8]在EDC介导反应下，采用薄膜分散pH梯度法，成功制备出包封率高达92%的阿霉素叶酸修饰的羧甲基壳聚糖脂质体。张岩等[9]通过化学交联的方法，制备载阿霉素的叶酸羧甲基壳聚糖自组装纳米粒，具有明显的肿瘤靶向和pH敏感释药特性，在偏酸性生理环境下药物释放速率较快，有利于提高药物的靶向性。

张琳琳等[10]以叶酸分子作为靶向基团和疏水基团，通过钙离子的交联作用，制备叶酸修饰的纳米粒。载药紫杉醇(PTX)，具有良好的缓控释放性能，有助于药物在癌细胞处的堆积，提升药物的治疗效果且抑制对癌细胞生长繁殖。

刘举慧等[11]在偶联叶酸的羧甲基壳聚糖(FCMC)溶液中通过CaCO3作用，自组装形成具有靶向选择性的FCMC/CaCO3混合纳米球。纳米球形态呈现球形，分散性良好，体积分布均一，CaCO3的引入提高了纳米球对亲水性药物包封率。此外，该纳米球有较好的pH敏感性和缓控释性，从而具备成为智能给药系统材料的潜力。李海浪等[12]将羧甲基壳聚糖和叶酸分别偶联在聚乙二醇两端，制备羧甲基壳聚糖-聚乙二醇-叶酸聚合物，作为靶向药物前体，开发其在肿瘤靶向专一性治疗应用的潜在价值。崔翔瑞等[13]合成了靶向纳米药物载体材料齐墩果酸-叶酸-羧甲基壳聚糖(OA-FA-O-CS)，制备的药物前体具有缓释性和主动靶向性，在一定程度上解决了齐墩果酸的应用不足。

1.2 半乳糖化(LAC)羧甲基壳聚糖

半乳糖化羧甲基壳聚糖肝脏靶向性原理：哺乳动物的肝脏实质细胞表面上存在一种跨膜糖蛋白去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)，具有特异性识别端基含有半乳糖载体的特点，因此，对药物载体进行半乳糖化。通过半乳糖靶头修饰后赋予外源功能性化合物靶向性,这样能够与肝实质细胞上的ASGP-R特异性识别结合，产生较好的肝脏主动靶向效果。半乳糖化羧甲基壳聚糖合成路线见图3。

图3 半乳糖化羧甲基壳聚糖合成路线

汤爱国等[14]首次报道乳糖酰修饰羧甲基壳聚糖，制备出羧甲基乳糖酰化壳聚糖-聚乳酸-阿霉素纳米粒，载药纳米粒能够提升肝脏细胞内药物的富集，对大鼠肝脏具有十分明显的靶向性。张雪琼[15]通过还原胺化反应得到半乳糖羧甲基壳聚糖，与半胱胺反应,合成N-半乳糖-O-巯基化羧甲基壳聚糖的交联纳米粒，具备智能靶向纳米载药材料的潜在能力。

杨子玉等[16-17]在羧甲基壳聚糖上接枝半乳糖配基以及组胺咪唑环，得到半乳糖-组胺酰化CMCS纳米胶束。该胶束具备pH敏感性，在pH=7.4(正常组织pH值)可以形成自聚集纳米粒，在pH=6.5(肿瘤组织pH值)微酸条件下解体，将药物释放出来。该纳米粒具备对肿瘤细胞微酸环境的敏感响应，激发了pH敏感靶向纳米药物递送系统的潜力。

郭和坚[18]以羧甲基壳聚糖、乳糖酸、硬脂酸为基本材料，将具疏水性的硬脂酸与羧甲基壳聚糖酰胺化反应，将肝靶向功能的乳糖酸链接硬脂酸羧甲基壳聚糖聚合物，得到的聚合物同时具备疏水性、亲水性和肝脏靶向性，有自聚集形成聚合物纳米粒的能力。

吴斌[19]首次报道采用乳糖化羧甲基壳聚糖(Gal-CMCS)修饰药物甘草酸的脂质体合成，Gal-CMCS可以构建具有主动肝靶向性能的脂质体载药控释系统，具有良好的体外稳定智能控释性能。

潘琪霞[20]采用碳纳米管、氧化石墨烯作为原料，反应得到带有氨基的中间产物，通过荧光素对氨基进行追踪性修饰以及乳糖基对肝脏的靶向修饰，制备出多功能化的碳纳米管或者氧化石墨烯复合材料。载药DOX，实验表明复合材料具有释药pH敏感性、抗癌靶向性及治疗肝脏疾病的潜力，推断具有接枝药物大分子合用治疗肝癌的特性。

杨安平等[21-22]以羧甲基壳聚糖为原料，以3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵(CTA)作为季铵化试剂，与乳糖发生反应，在硼氢化钾(KBH4)还原作用下成功制备出半乳糖季铵化羧甲基壳聚糖及乳糖化羧甲基壳聚糖季铵盐，作为新型的羧甲基壳聚糖衍生物。孙立苹等[23]合成了羧甲基取代度为0.73、季铵化取代度为0.59的羧甲基壳聚糖季铵盐(CMQ)，证实CMQ对Hela细胞的作用表现为抑制生长增殖并且诱导凋亡。因此，CMQ具备潜在的肿瘤靶向性，季铵化乳糖化羧甲基壳聚糖具备增强药物载体靶向性的潜能。

2 羧甲基壳聚糖的疏水修饰

2.1 亚油酸(LA)、油酸(OA)疏水修饰羧甲基壳聚糖

谭玉龙[4]利用EDC作为蛋白偶联剂，以酰胺基化反应在CMCS上接枝油酸合成了两亲性聚合物亚油酸羧甲基壳聚糖(LCC)(见图4)。将药物阿霉素包裹于纳米粒中，数据表明疏水程度与包封率和载药量呈现正相关关系，与药物释放速度是负相关。因此，调节两亲性聚合物胶束的疏水亲水比例达到相对的平衡，才可以制备稳定优良的药物载体。

谭玉龙等[24]制备了亚油酸羧甲基壳聚糖纳米粒，用于固定菠萝蛋白酶。通过物理或者化学结合2种手段均可以在纳米粒中固定菠萝蛋白酶，当酶被固定化后,储存稳定性和热稳定性均得到提高，并且酶与底物的亲和力也得到提升，油酸羧甲基壳聚糖凝胶纳米粒具有作为固定酶的载体潜力。

图4 亚油酸羧甲基壳聚糖的结构图

TanYu-long等[25]成功制备亚油酸羧甲基壳聚糖自组装水凝胶纳米颗粒，并且负载阿霉素药物。细胞毒性实验表明，LCC纳米颗粒在体外对Hela细胞具有抗癌活性，能够抑制癌细胞分裂繁殖。通过荧光探针法，确定LCC自聚集体的临界聚集浓度(CAC)值在0.061～0.081 mg/mL，自聚集的纳米粒子表现出更高的负载量(LC)和负载效率(LE)，以期望两亲性羧甲基壳聚糖自聚集纳米粒能够作为疏水性抗癌药物递送载体的研究提供实验基础。

尤静等[26]合成油酸-羧甲基壳聚糖两亲性聚合物(CMCS-OA)，测定其临界胶束浓度(CMC)值，表明其具备良好的形成胶束的能力，为优化CMCS-OA的合成提供了基础，并且为其负载疏水性药物提供了可能性。

2.2 聚乳酸(PLA)疏水修饰羧甲基壳聚糖

仲晓萍[27]首次报道通过聚乳酸和羧甲基壳聚糖的共聚反应合成共混材料，有能力作为杀虫剂吡虫啉的载体实现控制释放，这种共混材料具有在控释制剂上的发展前景。

陈钟等[28]提出以聚乳酸和羧甲基壳聚糖为基质材料，通过超声波法合成了聚乳酸羧甲基壳聚糖纳米粒，有望成为肝脏细胞培养的优良材料。陈钟等[29]将聚乳酸-O-羧甲基壳聚糖(PLA-O-CMCS)纳米粒应用于治疗大鼠急性肝衰竭过程中猪肝细胞腹腔内体外移植，数据表明纳米粒抑制体液免疫排斥反应，提高移植肝细胞的存活率。表明聚乳酸对羧甲基壳聚糖化学修饰后的聚合物材料具备潜在肝脏靶向性，并且对肝脏有保护作用。

李志峰等[30]制备的载肝细胞生长因子(HGF)的聚乳酸羧甲基壳聚糖纳米粒呈球形，平均粒径小，包封率大。在体外能够突然迅速释放HGF，快速达到药物有效浓度，并且在较长时间实现持续稳定释放，维持一定的药物浓度。常仁安[31]制备出负载HGF的PLA-O-CMCS纳米粒，在载药纳米粒作用下培养肝细胞，能够改善肝功能并且提高移植肝脏生存率，其治疗机理主要抑制移植肝细胞的凋亡和促进受体肝再生。因此，聚乳酸羧甲基壳聚糖共聚物是很有前途的潜在肝脏靶向治疗性药物载体。

朱寿进[32]合成羧甲基壳聚糖聚乳酸水凝胶，对其降解性的测定表明高交联度的水凝胶不易降解，低交联度的水凝胶容易降解。CMCS水凝胶交联度越高，牛血清白蛋白水凝胶释放速率越快。刘水莲[33]在此基础上制备载药PTX羧甲基壳聚糖聚乳酸水凝胶，药物与水凝胶能够在相同生理条件下共同稳定存在，载药水凝胶不具备毒性，且具有优良的生物可降解性、pH响应性和细胞相容性。因此聚乳酸羧甲基壳聚糖水凝胶有望作为新型药物载体材料。

陈凌峰等[34]利用聚乙二醇的亲水性、聚乳酸的生物可降解性，化学改性羧甲基壳聚糖，合成羧甲基壳聚糖-聚乳酸-聚乙二醇共聚物(CMCS-PLA-PEG)。新型共聚物CMCS-PLA-PEG无细胞毒性，可以用于制备药物前体、水凝胶材料等，具有应用于生物与医学领域的广阔前景。

2.3 软脂酸(PA)疏水修饰羧甲基壳聚糖

周晓峰[35]报道了以软脂酸作为疏水性原料，以环形精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽(circle Arg-Gly-Asp，cRGD)为靶向材料，得到pH敏感性cRGD软脂酸羧甲基壳聚糖胶束，实现载药PTX，以期成为肿瘤靶向治疗的新型药物载体。李继昭等[36]通过薄膜分散法合成羧甲基取代度为45.0%、软脂酸取代度为15.0%的胶束，载药量为28.5%，包封率高达99.67%，pH=7.4，释放速度较为缓慢，pH=5.3，2 h内有突释情况，所制备的载药胶束具有优良的肿瘤靶向性和pH敏感性，能够提高抗肿瘤效果。

2.4 脱氧胆酸(DOCA)疏水修饰羧甲基壳聚糖

晋运环等[37]通过脱氧胆酸-N-琥珀酰亚胺活化酯与羧甲基壳聚糖表面的氨基反应，得到了两亲性脱氧胆酸羧甲基壳聚糖纳米粒，利用透析法制备出阿霉素脱氧胆酸-羧甲基壳聚糖自聚集纳米粒。该纳米粒球形规则、分散性良好，且能够负荷、传递和释放药物，表现出优良的载药能力，作为新型羧甲基壳聚糖衍生物有望成为优良的载药材料。

吉雅如[38]采用去溶剂法和超声法制备脱氧胆酸羧甲基壳聚糖同载阿霉素和顺铂体系，在CMCS上通过超声法制备脱氧胆酸-羧甲基壳聚糖双亲性自聚集胶束粒，进一步负载阿霉素和顺铂2个药物，得到同载体系。提高脱氧胆酸取代度，临界胶束浓度会降低，3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)测定结果同载体系对肿瘤细胞具有更强的抑制作用，且几乎无细胞毒性。

2.5 维生素E衍生物疏水修饰羧甲基壳聚糖

邱梁桢等[39]制备聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)修饰的羧甲基壳聚糖-大黄酸(TPGS-CR)，可以在水中自组装成具有壳-核结构的两亲性胶束，R取代增加，疏水性内核会更加紧凑，粒径会变小，对细胞毒性较小，载药性能优异。该胶束能够递送难溶疏水性药物，是一种很有潜力的载药材料。

Jena Sunil K等[40]以低分子量羧甲基壳聚糖和生育酚琥珀酸酯(TS)为原料，经酰胺化反应制备了新型的两亲性接枝共聚物——生育酚琥珀酸酯羧甲基壳聚糖，并采用共溶剂挥发法制备出载药三苯氧胺(TMX)的聚合物胶束，体内毒性研究证实了材料的安全性。研究结果表明，比起纯药TMX口服，载药胶束在72 h内的血药浓度更高，表明CMCS-TS胶束是一种很有前途的TMX递送载体。

2.6 聚苯硼酸(PAPBA)疏水修饰羧甲基壳聚糖

曹志鹏[41]制备羧甲基壳聚糖-聚苯硼酸复合纳米球和靶向羧甲基壳聚糖-聚苯硼酸-叶酸复合纳米球2组空白微球，都可以成功载药阿霉素且释药于小鼠肿瘤部位，此外，均具有时间稳定性、生理稳定性，且几乎没有毒性。靶向载药纳米微球比游离药物或者普通载药纳米球的抑制肿瘤生长性能更加优异，且降低了药物对正常组织的损坏，具有肿瘤治疗的潜力。因此，增加了聚苯硼酸疏水修饰羧甲基壳聚糖共聚物作为药物载体的可能。

2.7 N-月桂基疏水羧甲基壳聚糖

戴盈英[42]通过月桂酸接枝羧甲基壳聚糖的氨基，制备出N-月桂基羧甲基壳聚糖两亲性聚合物，采用缩合反应包裹疏水性药物姜黄素(CUR)，再与溶菌酶(LZM)偶联，得到溶菌酶-姜黄素-N-月桂基羧甲基壳聚糖两亲性胶束。所得载药胶束包封率高、载药量较大、粒径小、安全性较高。由于溶菌酶可作为肾靶向药物的载体，溶菌酶-N-月桂基羧甲基壳聚糖两亲性胶束具有作为肾靶向材料的潜力，拓宽了今后靶向性的研究方向。

2.8 聚己内酯(PCL)修饰羧甲基壳聚糖

戴一星[43]制备的两亲性接枝共聚物羧甲基壳聚糖聚己内酯(CMCS-g-PCL)能够在水中自组装形成胶束，包埋抗血管生成药物阿帕替尼制得载药胶束(CMCS-g-PCL-Apatinib；CPA)。载药胶束具有pH敏感性，在肿瘤细胞外弱酸性环境(pH=6.4)下，胶束会发生聚集导致粒径增大，且在pH=6.4时释药速率较快。此外，随着载体取代度的增大，释药速率减小。载药胶束相较于纯药具有更好的抗血管生成活性，说明了空白胶束与药物产生抗血管生成活性协同效应。因此，CPA作为纳米药物载体有望实现有效的抗血管类介导的肿瘤治疗。

2.9 槲皮素(CQ)修饰羧甲基壳聚糖

Wang Xiaoying等[44]合成了一种两亲性羧甲基壳聚糖-槲皮素聚合物胶束，并且作为药物PTX的载体。借助槲皮素对P-gp药物外排泵的抑制作用，显著提高了药物PTX的口服生物利用度，对肿瘤移植瘤模型具有较强的抗肿瘤作用。此外，载药胶束在模拟胃肠液条件下表现出了良好的缓释性，安全性更好。总的来说，研究结果表明CQ-CMCS聚合物胶束是口服水不溶性抗癌药物有希望的载体。

3 羧甲基壳聚糖的表面活性修饰

羧甲基壳聚糖虽然具备优异的性能，但是几乎没有表面活性，因此，经常采用表面活性剂对其进行修饰，弥补不足，二者相互作用会产生表面活性，改善实际应用，尤其是作为药物载体的应用。

3.1 聚乙二醇(PEG)修饰羧甲基壳聚糖

Nam等[45]合成的转铁蛋白/聚乙二醇/O-羧甲基壳聚糖/脂肪酸/紫杉醇(TPOCFP)聚合物胶束，是一种低细胞毒性、缓释、高细胞摄取和位点特异性靶向疏水药物的载体。抗肿瘤活性清楚地表明，转铁蛋白(TF)修饰的TPOCFP胶束能够很好地被摄入到细胞内核，很快被细胞吸收。该结果说明了载药胶束经TF修饰后，能够增加肿瘤细胞对其特异性识别，达到主动靶向性。因此，PTX-TPOCFP胶束可以作为一种有效的肿瘤靶向药物输送系统化学疗法。

El-Sherbiny等[46]用PEG修饰羧甲基壳聚糖接枝形成CMCS-g-PEG，在亚甲基双丙烯酰胺的交联作用下，使共聚物交联形成水凝胶，包埋药物5-氟尿嘧啶(5-FU)，研究了模型药物5-FU在水凝胶中的溶胀特性和体外释放特性。结果表明，凝胶在pH=2.1时溶胀度及释放速率均高于pH=7.4，证实凝胶具备pH响应性。因此，该研究开发的水凝胶基质可以作为药物传递系统的良好候选。

3.2 聚乙烯醇(PVA)修饰羧甲基壳聚糖

张尚文等[47]通过交联法制备出聚乙烯醇羧甲基壳聚糖复合水凝胶PVA-CMCS，成功包埋大分子药物牛血清白蛋白(BSA)，对比包埋小分子药物二甲双胍(MH)，对大分子药物展现出更好的缓释性。此外，该载药水凝胶具备明显的pH响应性，能够保护蛋白类药物避免胃部的降解。因此，该复合水凝胶具备成为大分子蛋白类药物缓释载体的潜力。

3.3 三硅氧烷(TSS)修饰羧甲基壳聚糖

Zhao Ming等[48]将三硅氧烷(TSS)接枝到烯丙基缩水甘油醚(AGE)与羧甲基壳聚糖反应生成的中间体上，得到两亲性的CMCS-AGE-TSS。以阿维菌素(AVM)为模型农药，通过自组装制备了CMC-AGE-TSS-AVM纳米颗粒。通过表面活性剂的作用，使载药纳米粒在叶片上有优异的延展性，增强了药效。纳米粒子中的AVM分子在中性条件下释放缓慢，但在酸性和碱性条件下迅速重新释放。总体而言，该纳米农药材料具有控释性和环境友好性，可以有效提高农药的性能。

3.4 泊咯沙姆羧甲基壳聚糖共聚物

Yu Shihui等[49]制备出三维交联水凝胶，以戊二醛为交联剂，通过交联反应合成了含有羧甲基壳聚糖和泊咯沙姆组成的聚(环氧乙烷)/聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)嵌段共聚物水凝胶。载药奈帕芬胺凝胶在药物释放上具备缓释性，在pH=7.4时具备较为优异的溶胀度和释放速率，此外，在低浓度下对人体角膜上皮细胞表现为无毒性，说明该水凝胶在眼部给药系统中的应用具备研究价值及应用前景。

4 其他类型化学修饰

徐咏梅等[50]制备的巯基化羧甲基壳聚糖微凝胶具备优良生物相容特性、生物黏附性和pH敏感性，拥有制备为口服给药材料以及黏膜缓释给药系统的潜力，是一种理想的智能凝胶材料。

陈款民[51]制备了β-环糊精-生物素-羧甲基壳聚糖离子交联纳米粒(β-CD-Bi-CMCS NPs)，并包裹了蛋白类药物BSA，展现出优良的包封率和载药量。该载药纳米粒具有pH依赖的控释作用，在胃液中释放较少，在小肠液和结肠液中释放较高，能够保护药物不被胃中的蛋白酶降解失效。因此，β-CD-Bi-CMCS NPs具有作为蛋白质类药物口服给药载体的应用前景。Yu Yang等[52]在交联剂碳二酰亚胺作用下，制备了β-CD-Bi-CMCS。以胰岛素为模型药物，载药水凝胶表现出低毒性以及pH敏感性，口服装载胰岛素的微颗粒显著且持续降低糖尿病小鼠的血糖水平。β-CD-Bi-CMCS纳米粒有望可以负载胰岛素口服吸收，解决胰岛素不能口服的难题。

姚芳莲等[53]借助叠氮基团的光偶合反应，制备叠氮羧甲基壳聚糖水凝胶(AZ-CMCS)，保护口服蛋白类药物BSA到达有利于其有效吸收的部位。此外，AZ-CMCS具备可注射性、pH响应性和控释性，因此，可以考虑作为可注射水凝胶、蛋白类药物的载体以及细胞支架材料，同样也解决了蛋白药物口服吸收的难题。

刘显武等[54]将聚N-异丙基丙烯酰胺与羧甲基壳聚糖进行自由基结合，通过乳化交联法合成包裹光敏剂吲哚菁绿的新型光热敏感型羧甲基壳聚糖微球，得到温度响应型的药物载体。温敏性能敏感且稳定，通过改变环境光热条件，调控纳米微球对于阿霉素的稳定释放，能够把控药物释放，为开发通过光热、温热调控药物释放的载体提供新方向。

5 结束语

综述了对羧甲基壳聚糖化学修饰的主要3种类型，及其应用于药物前体的pH敏感性、靶向性、疏水性、光感性、表面活性、温度敏感性和两亲性等优异性能。近年来，对于CMCS化学修饰的研究重点主要放在疏水修饰和靶向修饰，赋予其一些载药的性能。但是，其他类型的修饰也崭露头角，比如，光热材料、光敏材料、温热敏感材料以及肿瘤微环境响应等材料的修饰，为修饰提供了新的思路，拓宽了原有治疗途径，增加光动力、光热以及化学动力等疗法与化疗相结合的治疗手段，实现载药材料的多功能化。因此，光治疗材料对CMCS的化学修饰是新的可能性，具有作为肿瘤辅助治疗的潜力。综上所述，羧甲基壳聚糖的衍生物作为药物递送系统受到了各界的广泛关注，其化学改性的研究仍会进行，相信羧甲基壳聚糖修饰物会具有更广泛的研究性及广阔的应用前景。