基于中医传承辅助系统分析中医药治疗甲状腺功能亢进症组方规律∗

李会敏，左新河，△，赵 勇

1 湖北中医药大学，湖北 武汉 430061；2 湖北省中医院

甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是临床常见的内分泌疾病之一，是指血液循环中甲状腺激素过多引起的以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征［1］。临床多表现为心慌、心动过速、怕热、夜汗多、食欲亢进、消瘦、易乏力、眼球突出、易激惹等症状。临床最常见者为Graves病，约占全部甲亢病患者的85%。本病多发生于女性，青年患者居多。近年来中医药治疗甲亢的优势日益突显，中药治疗甲亢的研究报道日渐增多，为总结其组方用药规律，本研究基于中国中医科学院中药研究所新药设计课题组开发的中医传承辅助平台（V2.5），搜集和筛选中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学服务系统（CBM）、万方医学网中近10 年中医药治疗甲亢的文献，建立方剂数据库，统计分析用药规律。

1 资料与方法

1.1 资料来源进入CNKI、CBM、万方检索页面，选择“高级检索”选项，输入检索词“甲亢”或“甲状腺功能亢进症”合并”治疗”，检索项选“主题”，匹配项选“模糊”，排序方式选“时间”，检索期限为2008年1月1日至2018年12月31日，其余设为默认。检索到与“甲亢”或“甲状腺功能亢进症”相关文献共5094条。

1.2 纳入标准选择中医或中西医结合临床治疗甲亢的相关文献，以及专家学术思想研究、经验总结等文章中含有对甲亢进行辨证论治并提供具体治疗方剂的文献。

1.3 排除标准1）一稿多投文献只按1 篇选用，其余重复者均删除；2）文献综述中重复提及或实验研究中重复出现相同方剂文献；3）方剂具体药物组成及剂量不完整文献。

1.4 数据库的建立及数据分析依据上述纳入及排除标准，5094 篇相关文献中筛选出符合条件的文献，整理后得到210 首方剂，记作210 条数据记录。进入中医传承辅助系统的平台管理模块中的“方剂管理”，采取1人录入，1人核对方式，将整理好的210 首方剂逐一录入系统，建立甲亢方剂数据库。然后进入系统数据分析模块中的“方剂分析”，对数据库中210 首方剂进行用药频次、组方规律及新方分析。

1.5 用药频次分析对210首方剂中的249味中药进行“频次统计”，并将药物按使用频次从高到低进行排序。

1.6 组方规律分析对210 首方剂进行“组方规律”分析，将“支持度个数”设置为25，置信度设置为0.6。

1.7 基于改进互信息法的药物间的关联度分析根据纳入的甲亢方剂数量，结合不同参数提取出数据的预读及经验判断，将相关系数设为6，惩罚系数设为2，进行药物聚类分析。药物关联度高的两种药物称之为“药对”。分析后得到249味药物两两之间的关联度，将关联系数0.6 以上的药对进行列表。

1.8 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析以改进互信息法的分析结果为基础，通过复杂系统熵聚类核心组合分析，在上诉惩罚系数与相关系数的约束下，演化出核心组合。

1.9 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析在“1.8”项下核心组合分析的基础上，基于熵层次聚类分析，挖掘得到能聚类成新处方的组合，其中两两对应的组合可聚合形成治疗甲亢的新处方。

2 结果

2.1 用药频次治疗甲亢方剂中使用频次在20次以上的中药共38味，见表1。

表1 用药频次≥20次的中药

2.2 组方规律应用关联规则挖掘方法，将支持度设为“25”（表示至少出现在25 首方剂中，占有效方剂比约10%），置信度为0.6，得到常用药对27个，关联规则组方规律中出现频度较高的有“浙贝母-夏枯草”“夏枯草-白芍”“夏枯草-玄参”“白芍-柴胡”，见表2—3及图1。

表2 治疗甲亢常用药对

2.3 基于复杂系统熵聚类的核心组合选择“新方分析”，相关度为6，惩罚度为3，点击聚类提取组合，可得到5组核心组合，进一步聚类，提取出5首新方，见表4—5，图2—3。

表3 支持度为25、置信度为0.6的关联规则分析

图1 治疗甲亢常用药对网络图

表4 核心组合

表5 基于熵层次聚类的治疗甲亢的新方组合

图2 核心组合网络图

图3 基于熵层次聚类的治疗甲亢的新方组合网络图

2.4 四气、五味、归经四气频次占比从高到低依次是寒（49.84%）、温（24.66%）、平（18.94%）、凉（6.14%）、热（0.42%）；五味频次占比从高到低依次是苦（35.16%）、甘（32.11%）、辛（19.26%）、咸（6.27%）、酸（5.69%）、涩（1.51%）；归经主要为肝经，其次依次是肺经、心经、脾经、肾经等，见图4。

图4 药物归经

3 讨论

中医认为甲亢属“瘿病”“瘿气”等范畴。巢元方《诸病源候论》中记载“瘿者，由忧恚气结所生”。多认为与情志变化、饮食起居、外邪侵袭、体质因素等相关。病机为肝失疏泄、气机郁滞、气郁化火、火热耗气伤津，以阴虚或气虚或气阴两虚为本，气滞、火旺、血瘀、痰凝为标。

甲亢的中医辨证分型，众多医家有自己的见解，尚未完全统一。陈如泉［2］教授将辨治甲亢分为主病辨证、兼证辨识及分阶段辨证。主病辨证分为肝火亢盛证、阴虚阳亢证、气阴两虚证。治以龙胆泻肝汤清肝泻火、二至丸合一贯煎滋阴潜阳、生脉散合牡蛎散加减益气养阴。兼证分为：胃火炽盛证、痰气瘀结证、肝风内动证、肝郁气滞证。分阶段辨证，第一阶段（治疗控制期）：调肝理气，降火救阴；第二阶段（治疗减量期）：清热降火，软坚散结；第三阶段（治疗维持期）：气阴双补，软坚散结。林兰教授［3］将该病分为气滞痰凝、阴虚阳亢、阴虚动风和气阴两虚4 个证型，强调应灵活辨治，并发现甲亢患者中阴虚阳亢证型最多见，以滋阴潜阳、化痰散结法为甲亢基本治法。因此在大量临床资料及医案的基础上，对中药治疗甲亢的用药规律进行分析，能为临床用药提供一定指导，从而提高甲亢的中医药治疗效果。

通过中医传承辅助平台对纳入的治疗甲亢的210 首方剂进行药物频次分析，结果发现药物频次≥20 的38 味药物中前10 味药物分别为夏枯草、白芍、柴胡、浙贝母、黄芪、生地黄、玄参、茯苓、麦冬、甘草，以疏肝健脾、清肝凉血、化痰散结、益气养阴为主，其中白芍养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳。现代药理研究［4-5］表明，芍药中主要成分单萜及苷类、黄酮具有保肝、消炎镇痛作用，白芍总苷有调节免疫、护肝作用［5］；白芍、柴胡、甘草取逍遥散之意，疏肝解郁；白芍与生地黄、玄参、麦冬配伍滋阴清热；夏枯草，味苦、辛，性寒，入肝经，《神农本草经》言其“主瘰疬”“散瘿结”，具有调节机体免疫、护肝、缩小甲状腺肿大作用［6-7］。夏枯草与浙贝母、黄芪、茯苓配伍化痰软坚、健脾益气；黄芪归肾、脾、肝经，有调节免疫、抗氧化、保肝作用［8］。此外，对35 味药物进行药物归经分析，发现归肝经药物占比最大为25.4%，其次为归肺经、心经、脾经、肾经药物。说明甲亢的中药治疗符合瘿病从肝论治的治疗原则，甲亢与肝密切相关。肝为风木脏，喜升发条达恶抑郁，情志失调，肝失条达，气郁化火，灼津成痰，阻滞脉络，痰气交阻，发为瘿肿。再者，甲状腺位于肝经所过之处，中医学把甲亢多归结于肝火所致。叶天士《临证指南医案•肝风》中提出“肝体阴而用阳”，肝体即肝血，芍药养肝柔肝，肝气为阳，柴胡疏泄，肝体得以濡养，肝气得以正常疏泄。所以在运用疏肝解郁药时需要配伍养肝血、补肝阴的药物。药物分析发现四气多以寒为主；五味多以苦味为主。

本研究发现，常用药对组合频度较高的有“浙贝母-夏枯草”“夏枯草-白芍”“夏枯草-玄参”“白芍-柴胡”“夏枯草-柴胡”，常用配伍药物多具有清肝泻火、疏肝解郁、化痰散结、柔肝滋阴的作用。关联系数在0.6 以上的药对可相互纠正其偏性，缓和其毒性或有相辅相成的作用，在中药配伍中有重要地位。本研究中249 味药物两两之间关联系数在0.6以上的药对共4对。五味子→麦冬，玄参→夏枯草，牡蛎→夏枯草，浙贝母→夏枯草，重在益气养阴、从肝论治。五味子、麦冬取生脉散之意，麦冬止汗，润肺滋水，清心泻热，五味子酸温，收耗散之气，印证了甲亢多表现为气阴两虚［2-3］，初期肝郁痰凝，需疏肝化痰散结，进展期气郁化火，肝火亢盛，火热迫津外泄，热扰心神，故多汗、心悸。甲亢病程较长，迁延难愈，故后期气阴两虚与甲亢的主要证型大致相符。

本研究共演化出10 个核心组合，进一步演化出5 个新处方：新方1 为五味子、麦冬、太子参、香附，益气养阴，用于甲亢气阴两虚及甲亢后期；新方2 主要为党参、黄芪、白术、泽泻、茯苓、牡丹皮等，健脾益气、清热利水为主，使肝经湿热之邪从小便而去，脾运化失调，故佐以健脾益气；新方3熟地黄、怀山药、山萸肉、肉桂，补肝肾为主；新方4 枳壳、僵蚕、红花、青皮、柴胡、海藻，疏肝行气、活血通络散结，适用于甲状腺肿大、甲状腺相关眼病或合并胫前黏液性水肿，其中柴胡疏肝，枳壳、青皮行气解郁，红花活血通经，海藻软坚散结，僵蚕散结，而虫类药善于剔除滞痰凝瘀，陈如泉教授认为虫类药当中病即止，避免动血耗气［9］。新方5玄参、生姜、夏枯草、浙贝母，清热化痰软坚、活血散结，用于甲状腺肿大患者。

药物核心组合及新处方符合甲亢分型论治、分阶段论治的特点。应用中医传承辅助平台不仅可总结某一疾病治疗方剂的组方用药规律，还可发现潜在的药物组合和候选新方，为进一步筛选处方提供参考和指导［10-12］。本研究分析了甲亢的用药规律，结果符合甲亢的病机特点。但此分析尚未对不同证型的甲亢用药规律进行分类论述，核心组合及候选新方的临床应用价值也有待临床进一步评价，因此期待更多学者完善相关研究，为甲亢中医药临床治疗提供更多的依据与指导。