六味醒神颗粒治疗肝硬化轻微型肝性脑病的临床疗效及其对血氨和内毒素的影响∗

马玉珍，毛德文，覃艳新，莫镜鄰，王明刚

1 广西中医药大学，广西 南宁 530001；2 广西中医药大学第一附属医院

肝性脑病是指肝功能严重损伤不能代偿后代谢紊乱引起神经系统失调出现的一系列中枢神经系统功能异常症状［1］。根据其认知功能障碍可分为显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy，OHE）和隐匿性肝性脑病（covert hepatic encephalopathy，CHE）。CHE 又被称为轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE），此类型临床一般不易被发现，其主要表现为认知功能异常，可通过神经电生理学检查诊断。因为MHE的发病机制尚不明确，临床治疗MHE 的手段也差强人意。本研究探讨毛德文教授经验方六味醒神颗粒通过调节内毒素和血氨水平防治MHE 的作用机制，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料将广西中医药大学第一附属医院肝病科2018 年4～12 月收治的肝硬化MHE 患者52 例按随机原则分成治疗组和对照组各26 例。治疗组中男16 例，女10 例；年龄30～65 岁，平均（58.5±7.8）岁。对照组中男14例，女12例；年龄35～65 岁，平均（59.2±6.3）岁。两组患者性别、年龄等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本课题由广西中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准，患者或其法定代理人签署知情同意书。

1.2 纳入标准参照《肝硬化临床诊断，中医辨证和疗效评定标准（试行方案）》［2］，符合肝炎后肝硬化诊断标准，肝硬化Child-Pugh 分级均为A 或B 级；NCT-A 及SDT 同时或其中1 项异常者；中医诊断标准参考国家药品食品监督管理局《中药新药临床研究指导原则（试行）》［3］及中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语 证候部分》［4］GB/T16751.2-1997中痰浊上蒙证。

1.3 排除标准1）有OHE 病史；2）有神经心理方面疾病；3）近1 月内服用中枢神经抑制剂或镇静剂；4）酒精性肝硬化未戒酒者；5）近2 周内有急性上消化道出血者；6）近2 周内因使用利尿剂导致水、电解质、酸碱平衡紊乱者；7）体温37.5℃以上者；8）伴随严重心、肺、肾及脑部疾病者；9）文盲、半文盲和不合作者。

1.4 治疗方法两组患者均采用肝硬化常规支持治疗，如抗病毒、护肝降酶、低蛋白饮食、禁酒、保持大便通畅等；治疗组在常规支持治疗基础上口服六味醒神颗粒（胆南星20 g，白术15 g，石菖蒲20 g，茯神20 g，枇杷叶15 g，法半夏10 g，由广西中医药大学第一附属医院提供），每日2 次，1 周为1个疗程，治疗2周。

1.5 观察指标比较两组患者治疗前后肝功能［谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）］血氨及内毒素水平；采用数字连接试验A（number connection test A，NCT-A）与数字符号试验（digital symbol test，DST）评估两组患者治疗前后认知功能状态，NCT：在一张纸上随机将数字1～25 予以分散，记录患者按照从小到大顺序连线连接所有数字耗费的时间，包括改正错误的连接时间；DST：统计患者在90 s 内写出的数字相应符号数，量化后以分表示。

根据《中国肝性脑病诊治共识意见（2013 年，重庆）》［5］评估两组患者临床疗效：显效：临床症状明显改善，血氨水平恢复正常，NCT-A 及DST 为正常值；有效：临床症状有所缓解，血氨水平明显下降，NCT-A 所需时间较前缩短，DST 评分较前升高；无效：临床症状及血氨水平无明显改善，且出现加重趋势，NCT-A及DST仍为异常值。

总有效率（%）=（显效+有效）/总例数×100%

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，计量资料以表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

对照组1 例出现肝衰竭剔除，其余病例均完成2周观察时限。

2.1 NCT-A 及DST 评分治疗前两组患者NCT-A及DST 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者NCT-A 缩短，DST 评分升高，且治疗组改善优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者NCT-A及DST比较（）

表1 两组患者NCT-A及DST比较（）

注：*表示与治疗前比较，P＜0.05；#表示治疗后与对照组比较，P＜0.05

2.2 肝功能（ALT、TBIL）治疗前两组ALT、TBIL比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者ALT及TBIL均降低（P＜0.05），治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肝功能比较（）

表2 两组患者肝功能比较（）

注：*表示于治疗前比较，P＜0.05）；#表示两组治疗后比较，P＜0.05

2.3 血氨及内毒素水平治疗前两组血氨及内毒素水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组血氨及内毒素水平均下降（P＜0.05），治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者血氨及内毒素水平比较（）

表3 两组患者血氨及内毒素水平比较（）

注：*表示与治疗前比较，P＜0.05；#表示两组治疗后比较，P＜0.05

2.4 临床疗效治疗组显效、有效、无效及总有效率分别为15 例、9 例、2 例及92.3%（24/26），对照组分别为11 例、8 例、6 例及76.0%（19/25），总有效率治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

MHE 是肝硬化中后期常见的并发症，因为其隐匿性强，不易被肉眼识别，是肝性脑病的亚临床期，其治疗常被忽视；一但进展为OHE，则预后不佳，病死率极高。因此，有效防治MHE 可阻断其进展为临床型肝性脑病。目前MHE 的治疗手段有限，长期口服乳果糖是目前首选治疗方式之一，但由于长期服用乳果糖容易出现口干黏腻和腹胀症状，严重者可导致电解质紊乱、脱水等一系列不良反应［6-7］。从中医角度看，MHE的主要病机是“脾胃虚弱，酿浊成痰，痰浊上蒙脑窍”，因其本身是虚症引发的疾病，故长期导泻治疗违反了中医“虚虚之戒”的治疗原则，疗效及预后不佳［8］。

由于MHE 的发病机制尚不明确，目前较为权威的是氨中毒学说，但针对病因治疗效果不佳，因而近年来愈来愈多的专家研究发现MHE 的发生与内毒素血症、肠道微生态紊乱密切相关。由于肝脏发生失代偿期受损后常并发门静脉高压，伴随胃肠道黏膜淤血水肿，引起黏膜屏障受损，通过影响消化道蠕动使其清除胃肠道致病菌的能力减弱，继而刺激胃肠道内的细菌过度增殖引发肠道功能及其生态紊乱，导致肠道内产生的大量内毒素堆积，又被称为“肠源性内毒素血症”［9-10］；同时肠道内反复内毒素堆积通过直接损害胃肠道黏膜之间的连接联系，使得肠道内正常菌群发生移位失调，胃肠道黏膜的通透性也因此升高，大量肠道内内毒素及细菌通过肠道黏膜发生易位，从肠道内直接进入门静脉循环，加重肝脏功能损伤及肠源性内毒素血症，形成恶性循环［11-12］。内毒素既可直接损害肝细胞，又可通过刺激单核巨噬细胞产生IL-18、IL-6 等细胞因子，间接引发炎症反应，因IL-18 为促炎因子，可加重炎症反应对肝脏细胞造成的损害，IL-6 通过促进血脑屏障介质细胞增高血氨黏膜通透性，引发MHE［13-14］。

中医并无MHE 之称，就临床表现为轻微的大脑认知功能障碍，一般将其归为“郁冒”“失眠”“不寐”等范畴；中医认为轻微型肝性脑病责之于脾胃虚弱，化生痰湿，酿痰成浊，上行于脑窍，进而影响大脑认知功能。本课题中六味醒神颗粒可快速缓解MHE-痰浊上蒙证引起的大脑认知障碍；可除痰醒神、健脾祛湿固本，兼清肺下气以克肝。其中石菖蒲合胆南星为君药化痰去浊兼醒神；佐以白术、茯神健脾祛湿安神；枇杷叶清肺祛痰，以克亢逆之肝气；法半夏降逆燥湿，既可助君药祛痰醒神，又可主脾胃升降气机；君臣共奏，诸药配伍可有效纠正MHE［15］。

近年愈来愈多研究表明，肝脏疾病的发生与肠道菌群及其脑部生理功能有不可分割的关系［16-17］，体现了“肠-脑轴”“肠-肝-脑轴”的相关理论［18-19］，SAMPSON 等［20］也提出肠道菌群一方面可直接影响血脑屏障、髓鞘、神经形成及大脑成熟小胶质细胞等神经基础发育进程，通过调节神经功能活动，获取影响神经功能活性肽的氨基酸；另一方面肠道菌群可通过血脑屏障作用调节大脑与外周细胞的活性肽信号交流，参与对肠道菌群信号的活动响应［21-22］，进而改善大脑认知功能，包括记忆、学习及思维能力等［23］。同时，研究表明，肠道菌群异常与多种肝病发病机制关系密切，包括自身免疫性肝病、非酒精性脂肪肝、原发硬化性胆管炎、肝衰竭及肝硬化等［24］；其中肝硬化被认为与肠道菌群变化密切相关［25］。本研究中治疗组患者连续使用2 周六味醒神颗粒后患者内毒素、血氨水平均降低，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），表明六味醒神颗粒一方面可通过降低大脑屏障的通透性，减少血氨对大脑的损伤作用；另一方面可调节肠道菌群，降低血氨和内毒素水平，减少内毒素血症的发生，有效抑制肠道炎症反应，进而纠正轻MHE的大脑认知功能障碍，具有推广价值。