半导体合成生物学的研究进展

王欣，赵鹏，李清扬，田平芳

（1北京化工大学生命科学与技术学院，北京100029；2华南理工大学食品科学与工程学院，广东广州510641）

引 言

合成生物学（synthetic biology）是从最基本要素开始设计和构建新生物体系，或修改现有生物体系的一门交叉学科[1-2]。近年来，人工基因电路已取得显著进展，在此基础上耦合半导体材料形成了生物-非生物混合体系（living-nonliving hybrid system）。在该杂合体系中，人工细胞可与半导体材料建立联系，由此形成一个新的研究方向——半导体合成生物学（semiconductor synthetic biology/SemiSynBio,SSB）。半导体合成生物学探索工程细胞与半导体材料之间的协同作用。无论是半导体材料还是细胞，二者都涉及电子的受控流动，区别在于半导体材料涉及物理现象中电子在线路中的长程运动，而细胞则涉及化学反应中电子在分子间的短程运动。当半导体缩小到物理极限时，就能几乎匹配活细胞以化学方式处理的电子传递。因此在半导体合成生物学领域，物理信号将超越以往简单的传递方式，转变为细胞-半导体间的双向通信，即一方面细胞能接收来自半导体的电、热、机械等物理信号，从而调控其代谢行为；另一方面半导体材料也能感知来自细胞的电子、代谢物及生物大分子等信号，从而实现物质或信号的输出[3]。由此可见，半导体合成生物体系包括：（1）以活细胞为感应基础的“生物前端”层；（2）以非生物材料为信息计算模块的“半导体后端”层。因此，该研究方向属于交叉学科，具有理论和应用双重意义。本文综述了近年来半导体合成生物学具有代表性且发展迅速的领域。

1 半导体-细胞杂交光合体系介导的生物催化

为满足日益增长的能源需求并克服化石燃料的局限性，人们正在寻求可持续的新能源生产方法。光合作用对碳元素的利用率接近100%，但整个过程的能量转换效率非常低（一般在5%以下）[4]。固态半导体光吸收器比生物体更能有效地捕获光，能量转换效率接近20%（Shockley-Queisser极限为33.7%）[5-6]。因此，将高选择性生物催化体系和高效光收集器进行集成，建立混合系统，其碳利用效率将超过天然光合作用[7-9]。该半导体-细胞混合体系包括三部分：细胞、半导体材料及界面接口。

细胞通过复杂的表面结构与外环境进行物质与能量交换。非光合微生物例如大肠杆菌（Escherichiacoli）[10]、酵 母 菌（Saccharomyces cerevisiae）[11]、卵形鼠孢菌（Sporomusa ovata）[12]、热醋穆尔氏菌（Moorella thermoacetica）[13]和罗尔斯通氏菌（Ralstonia eutropha）[14-15]等已被开发为半导体-细胞杂交体系进行人工光合作用。在这种混合杂交系统中，厌氧菌能在有氧条件下接收外界非生物组件传递的信号或还原当量，之后利用细胞内特有途径进行氧化-还原反应，从而合成化学品或能源燃料。非生物部分应具有亲微生物表面，可促进材料和微生物的稳定整合。与聚合物和金属相比，半导体材料因其在生物界面处的多种信号传导机制而更适用于电子和光子生物界面。同时，高性能无机半导体可被精确制造成各种纳米级结构，以匹配亚细胞和分子成分的大小。例如，硅纳米线（SiNWs）的直径（d=1～100 nm）比哺乳动物细胞（dcell≈10μm）小几个数量级，且具有较大的长径比（约103），这有助于在分子水平上研究复杂的信号调控模式[16]。除硅（Si）[17]之外，常见的非生物体部分还包括磷化铟（InP）[11]、硫化镉（CdS）[13,18]、磷酸钴（CoP）[19]、金纳米团簇（AuNCs）[20]、石墨相碳氮化物（g-C3N4）[14-15]等半导体材料。生物体和非生物体之间的耦合需要稳定且高效的界面接口，如此才能构建与自然系统相同的信号传导机制，从而准确地调控细胞-半导体混合系统。界面接口的形成则需要细胞和半导体材料间极为紧密和高表面积的接触，以便维持细胞活力和半导体性能[21]。在细胞-半导体杂交体中实现这种界面需要做到三个方面：（1）选择并设计适当的生物和非生物成分以确保二者的相容性；（2）通过亲和结合或自组装进行化学耦合；（3）建立人工材料与细胞之间的能量转导及耦合。

细胞与半导体的连接一般为直接物理接触（图1）。Kim等[16]将哺乳动物细胞培养在含垂直排列的SiNW阵列的基底上，数天后，SiNW阵列与正在生长的细胞紧密结合，该研究表明无外力作用下半导体材料与细胞的自然结合。Sakimoto等[13]则采用生物沉淀的方法使M.thermoacetica表面附着CdS纳米颗粒，建立了良好的生物界面。再如，Wei等[10]在大肠杆菌中融合表达外膜蛋白OmpA和金属结合蛋白PbrR，可特异性吸附Pb和Cd离子，从而在菌表面形成PbS和CdS界面层，促使菌体在有氧条件下持续产氢。Tremblay等[14-15]则将g-C3N4颗粒与R.eutrophaH16共培养构建杂交光合系统，转化光能后得到部分还原当量，然后通过乙酰乙酰辅酶A还原酶PhbB直接供给聚羟基丁酸酯的合成。在人工光合杂交系统中，半导体光吸收器具有较高的载流子迁移率，比生物体更高效地吸收光，但却不能有效地将光激发电子的能量转移至碳键合成中。因此，利用非光合细菌的优异胞内固碳能力将半导体吸收的光能转换成化学能，从而最大限度地利用太阳能。此前研究中，自养细菌已广泛用于生产简单有机分子，而将异养生物与半导体光收集器融合，则在复杂代谢物的合成方面更具优势。

图1 半导体-细胞杂合体系介导的生物催化示意图Fig.1 Schematic diagram of biocatalysis mediated by semiconductor-cell hybrid system

人工光合杂交系统的电子转移机制可根据细胞膜上是否存在氢化酶而分为两种：（1）非氢化酶介导的直接电子转移，该过程发生在光合作用的前3 h，其特点符合慢电荷转移动力学，当细胞与半导体直接接触后，通过自身的还原蛋白[例如，细胞色素（Cyt）、铁氧还蛋白（Fd）、黄素蛋白（Fp）]或导电鞭毛将胞外电子传递到自身细胞的化学反应中，并不依赖H2或NAD(P)H作为还原当量的来源[22]；（2）氢化酶介导的间接电子转移，该过程遵循驱动电子到膜结合氢化酶的电荷转移动力学，在24 h内积累足量的H2、甲酸等代谢物，并通过HydABC络合物氧化进入Wood-Ljungdahl途径，为细胞提供还原当量（图1）[23-25]。总之，以细胞色素和氢化酶为代表的膜结合蛋白在电子-空穴对分离过程中发挥重要的电子传递作用[22,26]。Jensen等[27]在大肠杆菌中异源表达希瓦氏菌（Shewanella oneidensis）的胞外电子传递色素蛋白（CymA、MtrA、MtrB、MtrC），重构了胞外电子传递路径（CymA-MtrCAB），使外膜上的固体金属氧化物被还原。该研究表明，合成生物学可改变细胞特性，使其成为与无机纳米材料相容的界面细胞。因此，研究重点将着眼于提高材料的电子-空穴对分离效率以及电子从半导体到细胞的转移能力[28-29]。深入了解电子在细胞内的分子响应机制有助于改进半导体材料对信号的集成和传导性能。

当电子或还原当量通过细胞膜进入胞内，细胞内分子响应机制可分为人为调控和胞内自主调控（图1）。人为调控是根据需求对胞内代谢途径进行改造，使细胞从半导体材料中获得的能量集中用于某特定代谢途径或途径中某一步骤，对细胞获得的还原力进行有目的地分配。该方面Guo等[11]构建的基因工程酵母-InP杂化平台是一成功案例。NADPH是生物合成中的关键氧化还原辅因子。酵母中的NADPH主要来自磷酸戊糖途径（PPP）。当缺失葡萄糖-6-磷酸脱氢酶基因zwf1时，PPP的氧化部分被破坏，极大降低胞浆NADPH的再生能力，直接影响莽草酸的合成，最终导致其前体3-脱氢莽草酸（DHS）的积累[30]。研究者在此基础上利用附着在酵母细胞表面的光收集半导体颗粒InP提供缺失的还原当量，促使DHS高效合成莽草酸[11]。此外，在酿酒酵母表面覆盖氮化镓（GaN）纳米薄膜，使其能够吸收紫外线提供的能量，在细胞表面积累电荷，激活细胞壁中的几丁质合成途径[31]。另一种胞内自主调控机制则是遵循细胞正常代谢途径所需，利用半导体材料的电子或还原当量生产简单有机小分子。如Sakimoto等[13]建立了M.thermoacetica-CdS杂交体系，CdS经光照激发的光生电子产生还原当量[H]直接进入Wood-Ljungdahl途径，驱动CO2经乙酰-CoA合成乙酸。Wood-Ljungdahl途径是已知厌氧生物固碳途径中能耗最低、路径最短的途径，符合细胞自主调节的能量分配原则。

半导体-细胞杂交体系介导的生物催化发展极为迅速，已开发出若干细胞和半导体材料的组合。除光合杂交体系外，Kladko等[32]开发了一种海胆状磁性纳米颗粒。附着在酵母细胞表面的磁性颗粒可经低频磁场（100 Hz）驱动而改变空间排布，在不影响细胞生存的范围内改变细胞膜通透性，使酿酒酵母利用葡萄糖生产乙醇的转化率提高了150%。随着对杂交系统的电子转移机制及细胞能量代谢方式的深入研究，半导体合成生物学将为清洁能源开发、大宗化学品生产及高值药物合成等提供重要技术支撑。

2 依托半导体-智能细胞的新型生物传感

生物传感器（biosensor）是一种可识别生物分子并将代谢物浓度转化为光、电等信号的检测仪器。它以生物敏感材料为识别元件，以可响应光、电、压力、场效应等信号的材料为理化换能器，实现生物信号的转换与输出。自1967年第一个生物传感器——葡萄糖传感器[33]问世以来，科学家们以酶、抗体、细胞器、动植物组织等为特异性响应元件，开发出多种生物传感器。传统生物传感器灵敏度高、特异性好，但功能有限。活细胞-半导体材料杂交体系可通过胞内生化反应实现对外环境的实时监测，且可对外界信号做出反应，从而执行普通生物活性材料无法完成的功能。这种新型智能生物传感器在个性化诊断、疾病治疗、微观生物致动机器人开发等方面发挥重要作用。

生物标志物是指器官、组织或细胞结构功能发生改变的一类生化指标，为疾病诊断提供确切依据。生物标志物的检测通常是将样本（包括血液、体液、组织液等）取出后在体外进行，样本稳定性及检测时效性对结果有一定影响。为此，Mimee等[34]制备了一种可摄入的微型生物电子器件（IMBED），用于诊断胃肠道疾病。在该设备中，工程益生菌与半导体微电子系统形成的杂交系统共同集成于一种可吸收的微型胶囊中[图2(a)]。当患者摄入该胶囊后，血红素可透过半透膜与细胞接触，并借助细胞外膜转运蛋白ChuA进入胞内与转录阻遏物HrtR互作，表达细菌荧光素酶操纵子luxCDAB。工程菌将血液信号转换为生物光信号，随后由光电探测器转换为电信号，并从设备无线传输到外部无线电或蜂窝电话，用于读取和分析。装载不同工程菌的设备可对血红素、酰基高丝氨酸内酯（AHL）以及硫代硫酸盐等肠道炎症的相关生物标记物产生响应，为胃肠道疾病检测提供一种快速、微创且经济有效的检测手段。除了用于个性化诊断，智能化生物传感器的信号接收器和转换器的定位并非一成不变。当半导体材料成为信号接收载体，活细胞就能以此调节自身功能从而实现疾病精准治疗。叶海峰团队[35]将电子设备生成和读取数字信号的能力与光遗传工程细胞相结合，通过智能手机无线调控工程菌在小鼠体内生产胰岛素或胰高血糖素样肽1（shGLP-1），推动糖尿病细胞疗法的临床应用。他们以一个32位的嵌入式微处理器芯片作为系统的智能控制器，在接收电子指令后触发生物相容性的远红光源（FRL），并激活细菌的环二鸟苷酸（c-di-GMP）合酶BphS和c-di-GMP特异性磷酸二酯酶YhjH，从而实现基因表达调控[图2(b)]。通过该半自动生物传感平台，采用手机App即可实现远程控制糖尿病患者血糖，颠覆了传统口服和药物注射治疗糖尿病的方法。

DNA是一种天然生物高分子，可通过碱基互补配对完成精准高效自组装，也可响应不同刺激改变自身结构。因此，DNA作为结构基元可合成多种功能材料。DNA水凝胶不仅包含水凝胶的骨架结构，而且具有DNA的生物功能。基于DNA构象变化的可逆性，可实现水凝胶溶液状态和凝固状态的可逆调控，体现了材料结构与功能的完美融合[36]。仰大勇课题组[37]提出了构建超软动态DNA水凝胶的新策略，制备了一种能对不同极性溶剂快速而灵敏响应的DNA/多巴胺接枝葡聚糖软体水凝胶，并成功利用这种DNA水凝胶导线电路控制酿酒酵母发酵过程[图3(a)]。此外，该课题组还基于滚环扩增（RCA）方式合成了具有形状适应性的DNA水凝胶机器人。在远距离磁力驱动下，该机器人可通过快速变形和恢复形状来实现狭窄和结构复杂环境中的导航。具有良好生物相容性的DNA机器人成为智能运输活细胞的工具，可在体内诊断治疗、植入式医疗和微创手术等方面执行复杂任务[图3(a)][38]。Hamada等[39]受新陈代谢的启发，提出DASH机制——基于DNA的层次材料组装与合成。该理论认为，DNA分子可被合成并组装为一种层级结构，它在液体环境中可摄取外界能量，并按指令自动进行生长与降解，从而得到一种由人工代谢提供动力的动态材料[图3(a)]。这种材料有望用于开发新一代生物芯片或传感机器人。

图2 可吸收的微电子设备(IMBED)示意图(a);智能手机调控工程细胞的表达，实现半自动血糖稳态(b)Fig.2 Schematic diagram of absorbable microelectronic equipment(IMBED)(a);Smart phones regulate engineered cells to achieve semi-automatic blood glucose homeostasis(b)

图3 DNA水凝胶的应用(a);工程细胞-柔性材料软机器人示意图(b)Fig.3 Applications of DNA hydrogel(a);Schematic diagram of engineered cell-flexible materials-based soft robot(b)

当半导体-智能细胞与生物基材料耦合时，信号转换与传递得到进一步扩展，一种新型生物混合机器也随之诞生[40-42]。Justus等[43]用聚醚砜膜（PES膜）、聚碳酸酯轨迹蚀刻膜（PCTE膜）和多孔PDMSNaHCO3膜将重组大肠杆菌与嵌入式电子元件集成到密封的弹性体材料中[图3(b)]。PES膜和PCTE膜孔径分布均匀，可在截留大肠杆菌的同时允许化学刺激从外部环境传输到设备；多孔PDMS-NaHCO3膜具有弹性和光学透明性，可使工程菌在流体通道的液体介质中运动并输送光遗传信号。当生物传感模块中的菌株接受刺激并合成荧光蛋白后，嵌入式电子元件被激活，将生物信号转换成电子信号并通过调整下一级层中水凝胶的状态，来控制微型软夹持器的抓取行为。这项工作真正赋予机器人的自主功能，为软材料和集成界面机器人的研发开辟了新方向。

半导体器件的特点是响应速度快、可放大信号并具有一定容错性，这些优点很适于调控生物系统的复杂动力学[44-45]；而活细胞具有复杂的基因表达及代谢能力，能够执行无机材料无法完成的工作。因此，二者结合将同时打破材料及生物系统等领域的技术瓶颈，具有广阔应用前景。

3 基于DNA的大规模信息存储

目前，数据存储介质大多是性能良好的半导体材料。数据存储密度与材料的物理尺寸以及电路集成能力密切相关。然而，半导体材料构成的电路已接近其性能极限；此外，亚纳米水平的集成也因元件间距过小而面临量子干扰、库仑阻塞等物理效应的限制。因此，开发新的数据存储方法才能解决当今信息太多而存储能力弱的矛盾。分子数据存储是一种密集且持久的信息存储方式，但半导体材料需在极低温度下（约-210℃）才能保持单分子级的数据存储性能，昂贵的冷却系统限制了该方法大规模应用。DNA作为生物遗传信息的载体，其独特的生物学特性使其在存储时间、存储密度和数据读取等方面具有优势。

首先，DNA具有双螺旋结构，脱氧核苷酸外侧通过共价的3,5-磷酸二酯键结合，内部则通过碱基互补配对形成大量氢键。DNA的稳定结构确保其较长的半衰期，因而可长期甚至永久存储数据[46-48]。第二，DNA具有极高的数据存储密度。DNA分子中的碱基分为腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）四种（以A-T，C-G方式配对，形成碱基对，bp），它们类似于计算机二进制代码中的“0”和“1”[49-50]。与二进制代码相比，DNA序列由于碱基种类的倍增而可容纳更多信息。例如，对于一段长度为X的字符串，二进制系统只能包含2X倍信息，而含四种碱基的DNA则可容纳4X倍信息，即单个脱氧核苷酸可表示两个比特的信息[51]。此外，单个脱氧核苷酸分子的质量极小（约为4.982×10-22g），理论上每克单链DNA能够存储高达455艾字节的数据（1艾字节=260字节≈1.15×1018字节）[52]。当这些庞大数据信息存储在大肠杆菌基因组DNA（5.44×106bp）时，却只占用不到1 cm3的空间。电子显微观察发现，约200 bp的DNA分子被压缩在直径为10 nm的核小体结构中。一个核小体的尺寸及其包含的遗传信息量已经优于一个晶体管电路所具有的信息存储能力。DNA在细胞内还可进一步缠绕形成染色体，最终完成近8400倍的压缩。这意味着如果能成功利用DNA来存储数据，那么当前的海量信息可包装在一个0.00352 m3盒子里，约1 kg DNA即可满足2040年世界的存储需求（3×1024位）[51]。第三，DNA可通过聚合酶链式反应（PCR）方便快速且高保真地复制，这使得大规模数据备份变得简单[53]。同时，日益成熟的全基因合成及测序技术为大片段DNA的数据写入和读取提供了保障[52,54]。

DNA数据存储的基本过程包括：（1）编码——将数字信息编码为DNA序列；（2）合成——将序列写入实际的DNA分子；（3）存储——将合成的DNA片段保存在载体或细胞中；（4）访问——检索和选择性读取序列信息；（5）解码——将测定的序列信息转换回数字信息（图4）[55]。

信息写入需通过计算机算法将二进制代码映射为DNA序列。由于保真度的要求及合成技术的限制，DNA序列不能无限延长，因此信息常被存储于多个DNA片段。即每段DNA序列都被加入一些冗余信息，用于检索和排序以确保信息的正确读取。尽管额外的冗余有助于提高信息读取的准确性，但同时也占用了空间，采用适当的编码方案和纠错策略可以平衡读取准确性和数据冗余度之间的冲突[56]。在设计编码方案时要充分考虑碱基比率的均一性，从而避免特殊序列（如GC%过高或包含大量重复片段）对扩增效率及测序准确率的干扰[57-58]。此外，目前的DNA合成和测序技术仍难以保证100%的准确率，所以纠错策略必不可少[59]。最直接的纠错方法就是添加冗余信息，用于提高在数据丢失或错误情况下仍能检索到原始信息的概率。冗余越多，存储结果对错误的容忍度越高。例如，Blawat等[60]使用前向纠错方案实现对DNA中22 MB数字数据的存储和无错误检索。Erlich等[58]报道了一种鲁棒性很强的“DNA喷泉码”的存储策略，该策略在DNA寡核苷酸中存储了2.14×106字节的内容，并能够从相当于Illumina测序仪的一个测序覆盖率中完美地检索到信息。迄今为止，若干课题组建立了多种纠错方法以适应不同存储情况[52,61-62]。除了编码过程有严格要求，随机访问能力也是DNA数据存储面临的一项重大挑战。从计算机科学的角度来看，预计存储的数据将具有随机访问权限。缺乏随机访问会阻碍数据容量的扩大，当检索少量数据时，对整个数据集进行排序和解码是不切实际的[56]。目前比较流行的访问DNA数据的方法是磁珠提取和PCR扩增。Baum[63]基于分子探针原理，展示了如何利用磁珠调取已做好标识符的数据项。基于PCR的随机访问由于使用数据片段对应的唯一引物，因而具有较高特异性[64]。Organick等[65]研究发现，当样本池的规模达到TB级（1012字节），PCR方法仍可准确调取所需数据，但该规模不足以满足未来分子数据存储的要求。由于被调取的DNA片段需经测序解码来得到原始信息，所以测序能力直接影响该存储方式的发展。目前使用最广泛的是Illumina公司开发的DNA测序平台。该平台基于合成测序和图像分析的概念，以荧光斑点颜色指示序列中的各个碱基，精确的光学捕获装置和图像处理技术有助于提高测序通量[66-67]。另一是牛津纳米孔技术公司（ONT）商业化的纳米孔测序技术，可在捕获DNA后使其通过一个电压箝位的纳米级孔隙，不同碱基将导致孔隙电流出现相对应的微小波动，从而实时读取序列数据[68]。

图4 DNA数据存储流程图Fig.4 Flowsheet of digital information storage in DNA

DNA数据存储方兴未艾，未来面临诸多挑战。首先，当前DNA存储的写入吞吐量约为每秒千字节级别，与主流云存档存储系统的每秒亿字节读写能力仍有数量级差距。其次，DNA分子的物理保存方式也需斟酌[69-70]。体内和体外存储各有其优势：在备份成本方面，虽然体内存储比体外寡核苷酸文库的合成更复杂，但细胞自主的DNA合成和纠错更具成本优势；在长期储存方面，体内条件下的DNA降解度慢于体外，因此更适合长期保存数据[71]。随着DNA合成技术精度的不断提高，体外合成比体内复制过程中由突变造成的误差更低。目前仍缺乏时间读取短且空间占用小的存储方法，DNA数据的读取过程仍耗时长。未来新一代合成、测序及检索技术将为DNA数据存储带来质的飞跃。

4 总结与展望

半导体合成生物学利用材料科学的工具和方法去发展和调控生物系统，同时基于合成生物学思路开发新材料。生物学、材料学、电子学和计算机科学等多学科交叉可促进生物学与半导体技术的日益融合，衍生出具有重要价值的研究课题。

（1）半导体材料能高效吸收转化光能、磁能、化学能，活细胞则将能量用于自身代谢并合成高附加值产品。用于生物催化的半导体-细胞杂合体系是目前研究热点[72]。本课题组致力于工业微生物的遗传改造和调控，其中包括将还原性三羧酸循环及C4模块导入大肠杆菌，使其固定CO2而生产化学品。对于大肠杆菌等非光合细菌，该途径提供的还原力及能量不足，而细胞与半导体材料耦合可弥补该缺陷，从而提高CO2利用率。材料与细胞表面的接触对细胞间原有信号传递、生物被膜等造成干扰。如何减轻或平衡能量传输对细胞的负荷和不良刺激，加速能量传递，是发展半导体生物催化的关键。此外，经半导体材料传输的能量在进入细胞后会遵循胞内能量代谢方式，缺乏可控性。未来，利用合成生物学手段开发胞内多模块间正交能量分配或许是新突破。

（2）半导体器件可放大信号、具有一定容错性且响应速度快，适于调控复杂生物系统[44-45]；而活细胞具有精密的基因表达及代谢能力，能够执行无机材料无法完成的工作。二者结合将同时打破材料及生物系统等领域的技术瓶颈。例如，通过课题组之间的协作，以极端微生物为底盘细胞，将其与多重纳米材料相结合，以便监测与修复环境。其中的工程细胞可感知环境中污染物的浓度，而半导体材料传感器则负责信息的反馈；之后，信息集成模块根据污染物的种类，通过不同信号输入激活工程菌中相应的污染物降解途径，从而实现“自感知-自反馈-多样化处理”的目标。目前，生物传感器的应用已经从基础的物质检测扩展到了复杂的生物医疗。然而，相对于半导体响应元件，人们对活细胞功能的开发程度还较低。今后，将外部传感信号与胞内如群体感应（quorum sensing）等自主交流方式相耦合，同时结合人工智能手段赋予细胞“感应-分析-指令-行动”等能力，有望使生物传感技术迈向新台阶。

（3）DNA数据存储是未来信息存储的发展趋势，其优点在于存储密度大、易保存且受外界条件影响小。然而，DNA合成成本高以及读取速度慢等缺点仍是挑战。尽管如此，现有物种DNA图谱复杂多样，包含信息量巨大，若将DNA存储的编码算法与之耦合即可将生物基因组作为天然存储单元，节约合成成本。此外，新一代测序技术助力DNA的精确和快速读取。

未来半导体合成生物学仍将遵循“设计-构建-测试-学习”（design-build-test-learn）的闭环思路，在细胞、组织和系统各个水平不断发展和优化生物-非生物杂合体系并拓展其应用。