249例老年肺结核患者耐药状况及产生耐多药的危险因素分析

奚莹 唐军 乔瑞君 孙锋 于艳红

人口老龄化是当今很多国家面临的突出问题，随着人口老龄化的加剧，老年肺结核患者的比例也逐年上升[1]，成为结核病的高危人群。因此，为了进一步了解老年肺结核患者的耐药状况及产生耐多药的危险因素，本研究对沈阳市第十人民医院住院诊治的249例培养阳性的老年肺结核患者的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果进行分析，以期为老年肺结核患者制定合理的治疗方案及有效的结核病防控策略提供参考依据。

资料和方法

一、 研究对象

收集2020年1月1日至12月31日于沈阳市第十人民医院住院诊治的老年肺结核患者252例。排除临床资料不完整的3例患者，共纳入249例患者。年龄范围为65～93岁，平均年龄为(73.14±7.42)岁。其中，男189例，女60例；初治165例，复治84例。患者进行培养的临床标本分别来自于痰液(215例，86.35%)、肺泡灌洗液(29例，11.65%)、肺组织(3例，1.20%)、胸腔积液(2例，0.80%)。

二、 纳入和排除标准

纳入标准：(1)年龄≥65岁；(2)临床标本改良罗氏培养阳性且菌种鉴定为结核分枝杆菌(MTB)；(3)有药敏试验结果。排除标准：临床资料不完整；无痰抗酸杆菌涂片结果。

三、 痰MTB培养及药敏试验

(1)依据《结核病实验室检验规程》的要求，应用改良罗氏培养基进行痰分枝杆菌分离培养[2]。(2)采用对硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)培养基进行试验，初步鉴别结核分枝杆菌复合群和非结核分枝杆菌，排除非结核分枝杆菌。(3)采用微孔板法进行药敏试验，所用药品浓度分别为：异烟肼(INH)0.2、0.4、0.8、1.6 μg/ml；利福平(RFP)1、2、4、8 μg/ml；链霉素(Sm)1、2、4、8 μg/ml；乙胺丁醇(EMB)2.5、5、10、20 μg/ml；利福布汀(Rfb)0.75、3 μg/ml；丙硫异烟胺(Pto)10、40 μg/ml；对氨基水杨酸(PAS)2、8 μg/ml；阿米卡星(Am)1、4 μg/ml；卡那霉素(Km)2.5、10 μg/ml；卷曲霉素(Cm)2.5、10 μg/ml；左氧氟沙星(Lfx)2、8 μg/ml；莫西沙星(Mfx)0.5、2 μg/ml；氯法齐明(Cfz)2、8 μg/ml；环丝氨酸(Cs)16、64 μg/ml；利奈唑胺(Lzd)2、8 μg/ml[3]。

四、相关定义

(1)全敏感：分离的MTB菌株对检测的16种抗结核药品均敏感；(2)耐药：对检测的任意一种或一种以上的抗结核药品耐药；(3)耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实至少同时对INH和RFP耐药[4]。

五、统计学处理

使用Excel 2007软件汇总数据资料，应用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料以“百分率(%)”表示，组间差异的比较采用χ2检验。将所有研究变量作为自变量，以是否发生耐多药为因变量进行单因素分析；将单因素分析中差异有统计学意义的因素采用多因素logistic回归分析产生耐多药的相关因素，以逐步回归法筛选差异有统计学意义的变量，均以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、 总耐药及耐药类型情况

249例患者中168例(67.47%)对15种抗结核药品全部敏感；81例至少对1种药品耐药，总耐药率为32.53%；耐多药32例，总耐多药率为12.85%；无广泛耐药患者。165例初治患者中40例耐药，总耐药率为24.24%；耐多药12例，耐多药率为7.27%。84例复治患者中41例耐药，总耐药率为48.81%；耐多药20例，耐多药率为23.81%。复治患者的总耐药率明显高于初治患者，差异有统计学意义(χ2=15.307，P=0.000)；复治患者的耐多药率明显高于初治患者，差异有统计学意义(χ2=13.591，P=0.000)，见表1。

15种抗结核药品中总耐药率由高至低前3位依次为INH>Sm>RFP，初治患者耐药率由高至低前3位依次为Sm>INH>RFP，复治患者耐药率由高至低前3位依次为INH>RFP>Sm。其中，复治患者的INH、RFP、EMB耐药率均高于初治患者，差异均有统计学意义(χ2值分别为18.145、18.839、5.966，P值分别为0.000、0.000、0.015)；其余药品的耐药率均较低。Mfx、Cfz、Cs均无耐药，见表1。

二、老年肺结核患者发生耐多药的单因素分析

32例耐多药与168例全敏感患者中既往是否规律抗结核治疗、患者类型、有无肺结核空洞的比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。两组患者性别、年龄、居住地、是否吸烟、有无基础疾病(糖尿病、慢性肺部疾病)、体质量指数(BMI)、白蛋白血症、肺部病变范围、痰涂片是否阳性的比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表2。

表1 药敏试验结果在不同类型老年肺结核患者中的分布情况

续表1

表2 老年肺结核患者发生耐多药的单因素分析

三、老年肺结核患者发生耐多药的多因素非条件logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素，即既往是否进行规律抗结核治疗、患者类型、有无肺结核空洞作为自变量(变量赋值见表3)，以是否发生耐多药为因变量，按α=0.05水平将该3个因素进行多因素非条件logistic回归分析。结果显示，复治、有肺结核空洞是老年肺结核患者发生耐多药的独立危险因素，见表4。

表3 多因素非条件logistic回归分析变量赋值表

表4 老年肺结核患者发生耐多药危险因素的多因素非条件logistic回归分析

讨 论

我国≥65岁人群大多数是在20世纪50年代以前出生的，当时我国结核病疫情较重，MTB感染率较高。这类人群感染MTB时正值青壮年期，抵抗力比较强，多数没有发病。随着年龄的增加，身体的免疫力降低，加之老年人多并发慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等其他基础疾病，导致老年人更容易发生结核病[5]。耐药结核病患者传播时间长、治疗方案复杂、疗程长、费用高、治疗依从性低、治愈率低，已成为全球结核病控制面临的极大挑战，也是我国结核病控制的难点和重点问题[6]。

本研究结果显示，249例老年肺结核患者的总耐药率和总耐多药率分别为 32.53%和12.85%，高于于海娟等[7]的研究(全人群的总耐药率为25.85%，耐多药率为11.97%)。可见，老年肺结核患者的耐药，特别是耐多药形势严峻，所以做好≥65岁老年结核病重点防治人群的主动筛查工作，特别是耐药筛查显得尤为重要。本研究中，复治患者总耐药率和耐多药率分别为 48.81%和23.81%，均明显高于初治患者总耐药率(24.24%)和耐多药率(7.27%)，也高于韩志英等[8]研究的全人群的复治总耐药率(28.21%)和耐多药率(15.38%)。复治患者耐药率较高，与患者治疗依从性欠佳，不能规律用药，出现中断或间歇治疗较多等现象有关。因此，必须认真落实初治肺结核患者的直接面视下督导化疗的管理，提高初治肺结核患者的治愈率，从源头切断初治转变为复治的可能，是防治耐药结核病的有效方法。

本研究还显示，249例老年肺结核患者中15种抗结核药品的总耐药前3位均为一线抗结核药品，依次为INH>Sm>RFP，与古丽娜·巴德尔等[9]、奚莹和石莲[10]的研究结果一致。本研究中复治患者的INH、RFP、EMB耐药率均高于初治患者，可见，老年复治患者对一线抗结核药品的耐药形势严峻。因此，制定老年复治患者治疗方案前应做耐药筛查，尤其是INH、RFP的耐药筛查。本研究还显示，老年肺结核患者中二线抗结核药品的耐药率均较低，初治与复治患者比较差异无统计学意义，特别是Mfx、Cfz、Cs均无耐药，可作为老年耐药肺结核患者制定治疗方案的重要参考依据。

本研究对可能影响老年肺结核患者发生耐多药的相关危险因素进行了分析，结果显示复治、有肺结核空洞是老年肺结核患者发生耐多药的独立危险因素。由此可见，对复治、有肺结核空洞的老年肺结核患者尤其要注意耐药筛查。本研究显示，老年复治患者发生耐多药的风险是初治患者的4.201倍，与符婷等[11]的研究结果一致，其结果显示有既往抗结核治疗史是耐多药的危险因素(OR=16.218，95%CI：14.815～25.106)。王彦富等[12]研究也显示，复治是产生耐药的危险因素，有≥2次治疗史的患者发生耐多药的风险将增加。这主要是由于抗结核药品使用不当，包括治疗期间服药不规律(DOT质量不佳)、抗结核治疗方案不合理等，导致病情反复，体内耐药突变菌逐渐发展成为优势菌，从而增加耐药风险。所以，初治肺结核患者的规范治疗尤为重要。肺部空洞含氧量高，适宜MTB迅速大量繁殖，而含菌量越大，自然耐药发生率越高[1]。本研究显示，有肺结核空洞的老年肺结核患者发生耐多药的风险是无肺结核空洞的2.406倍，与于海娟等[7]、符婷等[11]的研究结果一致。Mulu等[13]研究显示，肺结核患者肺内空洞越多，病变范围越广泛，发生耐多药的风险越大(OR=1.90，95%CI：1.10～3.38)。但本研究显示，肺部病变范围不是老年肺结核发生耐多药的危险因素，分析原因可能为老年肺结核患者发病后症状不典型，加之许多老年人经济状况较差，发病后就诊不及时，导致就诊时病变范围均比较广泛。并且不同国家和地区影响耐多药结核病发生的危险因素存在明显的差异[14-15]。

综上所述，老年肺结核耐药率较高，复治、有肺结核空洞是其发生耐多药的高危因素，应积极开展早期耐药筛查，合理利用最新分子耐药检测技术及传统耐药检测技术，同时也要严格按照结核病诊疗规范的要求进行规范治疗，按时随访复查，确保患者接受全程规范DOT管理治疗，从而减少耐多药结核病的发生。但本次研究也存在着一些不足：本研究为单中心回顾性调查，资料有限，难免造成选择偏倚，因此尚需多中心、大规模的前瞻性研究进一步验证。