环孢素和他克莫司治疗特发性膜性肾病伴肾病综合征患者的效果及安全性

陈亚坤，任瑞华，王晓荣，张春霞，傅淑霞*

(1.河北医科大学第二医院肾内科，河北医科大学肾脏病研究所，河北省腹膜透析治疗中心，河北 石家庄 050000；2.河北省石家庄市第五医院内一科，河北 石家庄 050011)

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是目前我国北方和东北地区成人原发性肾小球疾病(primary glomerular nephropathy， PGN)的第一大常见病理类型，2015年全国原发性肾小球肾炎患者中IMN占比：河北省最高(27.86%)，是全国平均水平(7.2%)的近4倍[1]。蛋白尿持续不缓解是终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)唯一的独立危险因素[2]，蛋白尿水平越高，预后越差[3]。蛋白尿持续存在或复发者肾预后差[4]，降低蛋白尿可明显改善肾预后[5]。免疫抑制剂治疗IMN比非免疫抑制剂治疗可明显提高完全缓解(complete remission，CR)率和部分缓解(partial remission，PR)率，环孢素(cyclosporine A，CsA)耐受性好、缓解率高[6]。钙调磷酸酶抑制剂(CsA和他克莫司)诱导IMN缓解与环磷酰胺相似，但复发率较高。持续每日应用钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)可维持IMN缓解，但长期治疗的结果未知[7]。近期文献报道他克莫司(tacrolimus，TAC)联合糖皮质激素(glucocorticoid，GC)3个月时缓解率明显高于环磷酰胺联合GC组，而且不良反应较少，认为TAC联合GC可能是IMN患者更好的选择[8]。那么，CsA或TAC治疗IMN患者，疗效和不良反应究竟有无差别？本研究随访观察了以肾病综合征为表现且应用CsA或TAC治疗的IMN患者139例，比较疗效、复发率和不良反应的差异，以期为临床选择治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年11月1日—2019年8月31日期间经住院肾活检和临床确诊IMN肾病综合征且需要应用激素和免疫抑制剂治疗的患者，符合入组条件者139例，其中CsA/GC组78例(男性患者49例)，TAC/GC组61例(男性患者44例)，随访中位时间(13.5vs16.0)个月，两组均以中青年男性为主。每1～3个月遵医嘱河北医科大学第二医院肾内科门诊专人规律随访，随访时间≥6个月。排除继发性膜性肾病：乙型或丙型病毒相关性肾炎、Ⅴ型狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、干燥综合征等系统性疾病；感染后肾炎；药物(青霉胺、金制剂、卡托普利、氯吡格雷及非甾体类抗炎药等)或汞中毒；恶性肿瘤；肾衰竭、血栓或栓塞、妊娠或备孕或不能规律随访者。

本研究经医院伦理委员会审核通过,患者知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1资料的收集 收集患者住院肾活检的相关临床和肾病理资料，以及每次门诊随访资料：性别、年龄、身高、体重、24 h尿蛋白定量(24 hour urinary protein，24 hUP)、血白蛋白(serum albumin， sALB)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿酸(serum uric acid，UA)、总胆固醇(total cholesterol，TC)等。以患者开始接受CsA或TAC治疗为基线值[无糖代谢异常病史的患者，检测餐后2 h血糖或75 g葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test ，OGTT)]，收集患者基线、治疗后3、6、9、12个月及随访结束时临床症状、体征及24 hUP、sALB、SCr、TC及血CsA、TAC浓度和抗磷脂酶A2受体抗体(抗PLA2R-Ab)等资料。比较两组随访期间缓解率、累计复发率和不良反应发生情况。

1.2.2治疗方案 根据患者具体情况和意愿，CsA/GC组按照既往的治疗方案[9]。TAC(0.05～0.01 mg·kg-1·d-1)[10]联合泼尼松(0.15～0.4 mg·kg-1·d-1)。治疗半个月后测血TAC浓度，调整用量直至血药浓度达标(目标值：5～10 μg/L)。用法：TAC早10点、晚10点服药。PR后，泼尼松每隔4～8周(起始量小者减量间隔时间长)减量5 mg直至停用。TAC剂量调整：CR后每3～6个月减少的20%～25%，直至停药；若减量过程中蛋白尿增多则恢复至减量前剂量；需较大剂量(CsA≥100 mg/d 、TAC≥2 mg/d)维持缓解或SCr升高者，根据患者病情和意愿减少CsA或TAC用量的同时加用其他免疫抑制剂；若患者无原因(如：应用肾损伤的药物，血栓、栓塞，血压急剧波动，感染等因素)可以解释的SCr较基线增加30%，减少CsA或TAC剂量25%，同时加用其他免疫抑制剂；如果SCr持续不降，则停用。所有患者随访期间血压控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，血压不达标者：依次选用肾素-血管紧张素系统阻滞剂(如果SCr升高则减少用量)、钙离子拮抗剂、利尿剂及β受体阻滞剂；均接受包括低盐低脂饮食、戒烟、降脂、抗凝、RASI及对症治疗。

1.3疗效标准 ①CR：24 hUP<0.3 g，ALB>35 g/L，肾功能正常，尿蛋白定性阴性；②PR：0.3 g<24 hUP<3.5 g；或24 hUP比基线水平下降50%且肾功能稳定，ALB>30 g/L，肾功能稳定；③NR：当CsA或TAC血药浓度在靶目标值持续半年以上，24 hUP持续>3.5 g，且下降幅度小于基线水平的50%。④复发(relapse)：经治疗缓解后患者重新出现24 hUP>3.5 g[11]。⑤TR=CR+PR。NR者随访结束时化验值为停用环孢素时的化验指标，随访期间按NR计算。

1.4不良反应 ①肾损害：无原因可以解释的SCr升高30%[12]，轻度、中度和重度(SCr升高130%～149%、150%～199%和SCr翻倍)，且SCr高于正常值上限。②肝功能异常：丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)超过正常值上限2.0倍；③用药期间任何疾病本身以外的症状、体征和化验检查异常，主要包括肾损害、感染、新发糖尿病、新发高血压、肝功能异常、多毛、齿龈增生、胃肠道反应等。

1.5统计学方法 应用SPSS 13.0软件处理数据。计量资料组间比较采用独立样本的t检验或秩和检验。计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者治疗情况 两组CsA每日最大剂量：2.78 mg·kg-1·d-1，TAC用量：0.05 mg·kg-1·d-1；CsA/GC组泼尼松每日最大用量高于TAC/GC组[(0.29vs0.22)mg·kg-1·d-1,P<0.05]。需要较大剂量CNI维持缓解的患者比：CsA组38.5%明显高于TAC组21.3%(P=0.030)；需维持缓解剂量：CsA 0.22 mg·kg-1·d-1、TAC 0.04 mg·kg-1·d-1，为维持缓解两组均有1/3的患者加用其他免疫抑制剂；两组分别随访13.5和16个月(均P>0.05)。失访率：CsA/GC组2例(2.6%，分别于随访9和12个月时部分缓解和完全缓解后)失访；TAC/GC组没有失访患者。随访结束时两组抗PLA2R-Ab阳性率均明显下降(CsA/GC组检测67例，其中20.9%阳性；TAC/GC组检测 49例，24.5%阳性，P>0.05)；治疗后血PLA2R-Ab滴度和阳性率均明显降低(均P<0.05)。见表1。

表1 患者激素、免疫抑制剂用量及随访时间的比较 Table 1 Comparison of patients hormone and immunosuppressant dosage and follow-up time

2.2疗效 ①两组分别应用CNI治疗(13.5vs15.0)个月，CsA/GC组治疗时间和随访时间相等，而TAC/GC组治疗时间短于随访时间，因随访结束时2例CR后已停用TAC。CR及其所需时间、TR、复发率及CNI减量至复发时间的差异无统计学意义(P均>0.05)。CsA/GC组达PR所需时间长于TAC/GC组(分别8.5vs6个月，P=0.014)。②既往泼尼松联合环磷酰胺治疗无效的患者应用CsA/GC或TAC/GC治疗后CR、总有效率差异无统计学意义(50%和71.4%vs33%和66.7%，P=0.642和1.000)。 ③随访结束时2组总缓解率差异无统计学意义(89.7%vs85.4%，P=0.422)。见表2。

表2 随访结束时缓解率、达缓解所需时间及复发情况 Table 2 Remission rate, time to remission and recurrence at the end of follow-up

2.3不良反应 CsA/GC组总体肾损害发生率、不同肾损害程度发生率及SCr翻倍发生率的差异均无统计学意义(P=0.890、0.340和0.140)。需住院治疗的感染共8例，两组间差异无统计学意义(P=0.466)。血栓、药物性糖尿病及肝酶升高两组间的差异无统计学意义(P=0.466)。但是牙龈增生的不良反应仅见于CsA组，TAC组无该不良反应(P<0.05)。见表3。

表3 两组随访期间不良反应 Table 3 Adverse reactions during follow-up of the two groups (例数，%)

3 讨 论

两组患者以中青年为主，尿蛋白均值>8 g/24 h,血白蛋白<25 g/L伴高脂血症，应用CsA和TAC前平均病程(16和18)个月；41.0%和36.1%的患者伴高血压，24例糖代谢异常患者中10例(41.7%)有已知病史，住院期间OGTT试验新发现了另外59.3%糖代谢异常(4例DM和10例IGR)患者，证实既往的研究单纯检测FPG将漏诊2/3的糖代谢异常[13]，故应用激素和(或)CNI的患者应该查基线OGTT，以确定患者是否存在糖代谢异常,避免漏诊。

CsA/GC组治疗13.5个月后总缓解率87.9%，且既往应用激素联合环磷酰胺治疗无效的复治患者，换用CsA联合激素治疗总缓解率71.4%，优于文献报道[14]的52%的缓解率(单用CsA治疗12个月)，与既往文献[9]中剂量激素联合CsA治疗6个月时87.5%相似。CsA治疗减量后复发率19.2%，低于文献报道[14]的32%(CsA治疗12个月停药后1年内的复发率)，高于另一文献报道[15]的6%[缓解后CsA长期小剂量(0.35～0.70 mg·kg-1·d-1)维持5.5年的复发率]。TAC/GC组治疗15个月后总缓解率85.4%，优于文献报道[16]的63%[TAC(0.03～0.06 mg·kg-1·d-1)联合泼尼松0.5 mg·kg-1·d-112个月的总缓解率]；与文献他克莫司(0.1 mg·kg-1·d-1)联合泼尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)12个月治疗，缓解率72.4%[17]相似；TAC治疗既往应用激素联合环磷酰胺治疗无效的复治患者6例中4例缓解，总缓解率66.7%，与55例初治患者48例缓解(87.3%)差异无统计学意义(P=0.177)。治疗减量后复发率26.2%，与文献[17]的21.1%相似(TAC联合激素治疗缓解后12个月复发率)。本文患者复发均发生于CNI减量后中位2个月，因此，有些患者需长期较大剂量应用CNI以维持疗效，以致患者需长期暴露于较高剂量用药和较多药物不良反应、医疗资源和心理负担沉重的状态。TAC/GC组需较大剂量维持缓解患者的比例明显低于CsA/GC组(21.3%vs38.5%，P=0.030)；提示TAC/GC组患者维持治疗期可能会更短(不必长时间较大剂量维持缓解)。两组完全缓解和部分缓解率相似(43.6%和89.7%vs42.6%和85.4%，均P>0.05)。两组达完全缓解所需中位时间相似(9.0vs11.7)个月；而达部分缓解所需时间TAC/GC组短于CsA/GC组(6.0vs8.5)个月，P=0.014)；提示TAC/GC起效更快。CsA/GC组CsA平均每日剂量(2.78±0.52)mg·kg-1·d-1，低于指南推荐(3.5～5.0)mg·kg-1·d-1；TAC平均每日剂量(0.05±0.01)mg·kg-1·d-1是指南推荐有效剂量的低值(0.05～0.075)mg·kg-1·d-1[18]；再则，有些药物影响CNI代谢，比如五酯软胶囊[0.5 g，3次/d，可以升高TAC血谷浓度(3.051±0.774) ng/mL][19]，说明及时监测CNI血药浓度并根据靶目标值随时调整药物剂量非常重要，以避免浪费医疗资源，并减少患者由于高血药浓度所致的高不良反应。

CNI治疗IMN，肾损害是其主要不良反应之一，甚至有患者停药后肾功能仍不能完全恢复；以至于“环孢素 A 治疗肾小球疾病的应用共识”强调：使用CsA时，若SCr较基础值升高30%，则应考虑减量(每次调整0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)[12]。本研究CsA/GC组和TAC/GC组患者治疗13.5和15.0个月时，两组肾损害总体发生率相似25.6%vs24.9%，与文献报道26%肾损害[14]相当。本文不同程度肾损害(轻度、中度)的发生率和SCr翻倍组间差异无统计学意义。虽然，TAC治疗肾-胰联合移植患者示，早期免疫介导的肾小管损伤少；移植后第1年急性轻度肾内小动脉病变、条纹状间质纤维化、肾小球充血和肾小管微钙化的发生率低，但慢性肾内小动脉毒性TAC和CsA相当[20]；然而，本文TAC组肾损害并不低于CsA，或许与随访时间短、样本量小有关。CsA组肾活检组织中废弃肾小球占肾活检肾小球的比例明显低于TAC组(12.5%vs14.5%，P<0.05)；但主要影响肾脏预后的新月体形成、肾小管间质病变、伴FSGS样病变和肾内小动脉病变[21]两组相似。

合并需要住院治疗的感染与肝酶升高患者两组间相似。应用TAC/GC组2例(3.3%)出现药物性糖尿病，与文献TAC/GC治疗致新发糖调节异常2.2%相当[22]。用药过程中密切监测患者餐后、尤其是中、晚餐后2 h血糖(基线糖代谢正常者，激素所致的糖代谢异常，首先是中、晚餐后2 h血糖)，注意夜间低血糖，以便及时发现和处理治疗药物所致的糖代谢异常。尤其是肥胖者应控制主食量、适当运动、指导患者减重。

本研究通过回顾性队列研究显示：低剂量环孢素或他克莫司联合糖皮质激素治疗IMN患者有效，两组完全缓解和总缓解率方面、复发率及不良事件发生率差异无统计学意义。与环孢素组相比，他克莫司达到部分缓解较快、需要应用较大剂量维持缓解的患者比例明显低，没有牙龈增生，但对糖代谢的影响应该引起临床关注，也必须注意及时诊断和治疗其他药物相关的不良反应。