川崎病患儿血清趋化素和缺血修饰清蛋白水平与冠状动脉损伤的相关性及在治疗中的应用价值

马飞艳，王 娟，樊 萍

(1.咸阳市妇幼保健院检验科,陕西咸阳 712000；2.陕西省森工医院检验科,西安 710300；3.咸阳市第一人民医院检验科,陕西咸阳 712000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)又名皮肤黏膜淋巴结综合征,是一种以全身中小血管炎为病变特征的急性发热性出疹性疾病。冠状动脉病变是KD常见的并发症[1],包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤等[2]。KD 的发病病因尚不清楚,探索 KD 冠状动脉损伤的标志物有助于指导KD 的早期治疗,降低KD 患儿冠状动脉损伤的发生率[2]。既往研究表明,趋化素(Chemerin)在KD 患儿血清中的水平明显增高,可能参与川崎病的病理过程[2]。缺血修饰清蛋白(ischemia-modified albumin,IMA)是一种心肌缺血标志物,可能与KD 患儿的冠状动脉损伤有关[3]。本研究回顾性分析75 例KD 患儿的临床资料,分析血清Chemerin 和IMA 水平在KD 患儿治疗前和治疗后的变化,探讨两指标与KD 患儿冠状动脉病变的相关性,旨在为KD 的治疗提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2014年8月～2019年8月期间在咸阳市第一人民医院、陕西省森工医院和咸阳市妇幼保健院就诊的75 例KD 患儿作为研究对象。依据超声心动图结果分为冠状动脉正常组(normal coronary artery,NCA)48 例和冠状动脉病变组(Coronary artery disease,CAD)27 例。CAD 组：男性16 例,女性11 例,年龄7～17 岁,平均年龄12.23±2.83 岁,发病至入院时间为5.23±1.38 天,体质量18.23±3.62kg。NCA 组包括男性27 例,女性21 例,年龄6～17 岁,平均年龄12.79±2.92岁,发病至入院时间为5.72±1.61 天,体质量17.95±2.72kg。所有患儿均符合美国心脏病协会于2004年提出的川崎病诊断标准[4]。冠状动脉扩张诊断标准参照2012年川崎病并发CAD 的临床处理建议[5]。CAD 组患儿＜3岁,冠状动脉内径≥2.5mm;3～9 岁,冠状动脉内径≥3.0mm;＞9 岁,冠状动脉内径≥3.5mm。CAD 组包括冠状动脉小瘤(冠状动脉内径≤4mm)21例,冠状动脉中瘤(4mm＜冠状动脉内径≤8mm)4 例和巨大冠状动脉瘤(冠状动脉内径＞8mm)2 例。排除标准：心功能衰竭者；明显心脏扩大及心肌肥厚者；心律失常者；并发心脏瓣膜病、先天性心脏病者；马方综合征者；肺动脉高压者；并发血液系统疾病者。选取32 例同期体检健康者作为对照组，其中男性19 例,女性13例,年龄7～18 岁,平均年龄13.17±3.46 岁,体质量19.12±2.50kg。三组研究对象的性别(χ2=0.367),年龄(F=0.632)及体质量(F=0.793)比较,差异均无统计学意义(均P＞0.05)。CAD 组和NCA 组患儿的发病时间比较差异无统计学意义(t=0.276，P＞0.05)。本研究经咸阳市第一人民医院、陕西省森工医院和咸阳市妇幼保健院医学伦理委员会批准,并得到所有研究对象监护人的知情同意.

1.2 仪器与试剂 Chemerin 试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司。血清IMA 水平检测采用全自动生化分析仪(HITACHI]Hitachi7600),试剂盒购于北京标新科技有限公司。采用GE ViVid E9 Dimension 型彩色多普勒超声仪,M5S 探头(频率2.0～4.5MHz),12S 探头(频率4.5～12.0MHz),4V 探头(频率2.5～3.6MHz).

1.3 方法

1.3.1 治疗方法：KD 患儿均给予阿司匹林(山东辰欣药业股份有限公司生产,国药准字H20113013)50 mg/kg/天,体温恢复正常后阿司匹林剂量降至3～5 mg/kg，晨起顿服。丙种球蛋白(上海莱士血液制品股份有限公司生产，国药准字S10980060)2.0 g/kg /天,于8～12 h 内冲击治疗,如治疗48 h 后仍有持续发热或退热后再次发热给予二次丙种球蛋白2.0 g/kg 冲击治疗,并给予甲泼尼龙片(Pfizer Italia S.r.l，国药准字H20150245)口服，2mg/kg/d，7天为1个疗程。KD患儿均治疗2个疗程。

1.3.2 标本采集：患儿均于确诊后(治疗前)及治疗后1月分别被抽取空腹静脉血5 ml,对照组于体检时被采集血液5 ml。以3 000 r/min 离心10 min,分离血清,于-20℃保存备用。Chemerin 检测采用酶联免疫吸附试验法，IMA 检测采用清蛋白-钴结合法。

1.3.3 心脏彩色超声检查：KD 患儿分别于治疗前和治疗后1月接受心脏彩色超声检查。对照组儿童于体检时接受心脏彩色超声检查。采用经胸超声心动图测量KD 患儿治疗前、治疗后1月及对照组患儿的冠状动脉内径。超声心动图检查按照美国超声心动图协会小儿超声心动图指南[5]进行操作。在患儿安静状态下,取左侧卧位,于左室长轴切面观察心腔形态、大小,左室内膜回声、厚度，测量冠状动脉左主干(left main coronary artery,LMCA),左前降支(left anterior descending coronary artery,LADC)及右冠状动脉近端(proximal right coronary artery,PRCA)内径。

1.4 统计学分析 研究资料采用SPSS 21.0 统计软件分析，以均数±标准差(x±s)表示。Chemerin 和IMA 水平，冠状动脉LMCA 内径、LADC 内径和PRCA 内径，年龄及体质量的组间比较采用F检验和SNK-q检验分析。发病时间的组间比较采用独立样本t检验。性别的组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 KD患儿血清Chemerin和IMA水平分析 见表1。NCA 组和CAD 组患儿治疗前的Chemerin 和IMA水平与对照组比较明显增高,其中CAD 组增高更显著。NCA 组和CAD 组患儿治疗后的Chemerin和IMA 水平与对照组比较明显增高,其中CAD 组增高更显著，差异均有统计学意义(均P＜0.001)。

表1 KD 患儿血清Chemerin 和IMA 水平分析(x±s)

2.2 KD 患儿超声心动图结果分析 CAD 组患儿治疗前的冠状动脉LMCA 内径、LADC 内径和PRCA内径与CAD 组患儿治疗后、NCA 组患儿治疗前和治疗后及对照组比较明显增大,其差异均有统计学意义(均P＜0.05)。CAD 组患儿治疗后,NCA 组患儿治疗前和治疗后及对照组的冠状动脉LMCA 内径,LADC 内径和PRCA 内径的组间比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)。

表2 KD 患儿超声心动图结果分析(x±s，mm)

2.3 相关性分析 CAD 组患儿治疗前的血清Chemerin 和IMA 水平分别与LMCA 内径，LADC内径和PRCA 内径呈正相关性（rchemerin=0.693，0.652，0.637，均P＜0.01；rIMA=0.669，0.620，0.619，均P＜0.01）。

3 讨论

KD 是一种以系统性血管炎为病变特征的急性发热性出疹性疾病。冠状动脉病变是KD 最常见的并发症[1]。本研究分析KD 患儿超声心动图的结果显示CAD 组患儿冠状动脉LMCA,LADC 及PRCA内径明显增大，经过治疗后KD 患儿冠状动脉扩张明显缓解。研究显示脂质代谢紊乱可能诱导KD 的发生，脂肪组织能分泌多种细胞因子,这些因子可刺激机体产生多种促炎因子参与KD 患儿血管的炎性反应过程。Chemerin 作为一种脂肪细胞因子,可趋化巨噬细胞和树突状淋巴细胞等向炎症部位聚集并释放多种炎症介质,促进局部炎症反应的发展[7]。研究表明Chemerin 参与代谢综合症及相关疾病的病理过程[8],可诱导冠心病、动脉粥样硬化等引起的血管损伤[2]。研究发现Chemerin 水平与冠状动脉病变的严重程度呈正相关性,并对冠状动脉病变有较好的预测价值[9]。相虹等[2]对60 例KD 患儿的研究显示,治疗前患儿血清Chemerin 水平明显高于健康对照组。治疗48h 后丙种球蛋白敏感组患儿血清Chemerin 水平显著降低。他们进一步研究显示冠脉病变组Chemerin 水平显著高于非冠脉病变组。本研究关于KD患儿的Chemerin分析与相虹等[2]的观点相符,提示 Chemerin 可能参与KD 的病理过程。相关性分析显示Chemerin 水平与KD 患儿冠状动脉的LMCA,LADC 及PRCA 内径有正相关性,推测Chemerin 可能通过诱导血管炎症反应进而参与KD 冠状动脉损伤的病理过程。

目前的研究表明,血清IMA 水平与心肌缺血程度有良好的相关性。IMA 已成为诊断急性心肌缺血及评估冠状动脉病变程度的标志物[10]。研究显示,急性冠脉综合征患者血清IMA 水平显著增高。急性ST段抬高性心肌梗死患者血清IMA 水平显著高于稳定性心绞痛患者[11]，提示IMA 与急性心肌缺血后的冠状动脉损伤有关。近年来IMA 在KD 中的应用也被证实。研究表明KD 患儿血清IMA 水平与健康组比较显著增高,且冠状动脉损伤组明显高于无损伤组。多因素Logistic 回归分析显示IMA是KD 患儿并发冠状动脉损伤的危险因素[3]。本研究关于KD 患儿IMA 的分析与上述文献的观点相符,进一步分析显示患儿经过治疗后IMA 水平明显降低，提示IMA 与KD 的病变进展有关。相关性分析显示IMA 水平与冠状动脉的LMCA，LADC及PRCA 内径有正相关性，提示KD 患儿血管的炎性反应可以引起心肌缺血，并可能导致冠状动脉病变的发生。因此IMA 水平的变化可以反映KD 患儿冠状动脉的损伤程度。

综上所述，IMA 和Chemerin 可能参与KD 的病理过程。两指标水平越高,患儿并发冠状动脉损伤的风险越高。因此，IMA 和Chemerins 可作为早期诊断KD 伴冠状动脉损伤的可靠指标。