肺类癌的诊治进展

王彦卿，陈野野，黄 诚，郭 峰，张 晔，张杰石，郭 超，王桂阁，李单青

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院胸外科， 北京 100730

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors，NETs)是指所有具有神经内分泌形态及分化特点的上皮肿瘤[1]。NETs可发生于身体任何部位，最常见于胃、肠、胰腺和肺。其中，肺部NETs主要包括肺类癌

(pulmonary carcinoids，PCs)、小细胞肺癌(small cell lung carcinoma，SCLC)和大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)。PCs特指分化程度较好的肺部NETs，包括典型类癌(typical carcinoid，TC)和不典型类癌(atypical carcinoid，AC)。TC与AC具有独特的临床病理学特征，在流行病学、病理分化程度及临床特点等方面与SCLC和LCNEC存在较大差异，由于二者在临床上易误诊，且缺乏统一的诊治流程，因此临床及科研工作中常将其单独讨论。为加深临床医生的认识，减少误诊，本文将对PCs的诊治进展进行综述。

1 流行病学

肺部NETs的年发病率为1.57/100万(约占原发性肺癌的25%)，占原发性NETs的20%～30%，而PCs仅占肺部NETs的1%～5%[2]。PCs患者通常比低分化的NETs患者年轻(中位年龄分别为48岁、70岁)，TC患者通常比AC患者年轻，同时也是儿童和青少年最常见的肺部原发肿瘤，女性多于男性，白种人更为常见。与高级别的肺部NETs(如SCLC、LCNEC)不同的是，PCs多见于轻度吸烟或不吸烟者[3]。

新一代测序技术的引入，提高了人们对癌症分子流行病学的认识。低分化的NETs具有更高的体细胞突变率(>7/百万碱基对)，但PCs的体细胞突变率<1/百万碱基对[4]。体细胞突变率与吸烟关系极为密切，由此可解释PCs多见于不吸烟的患者[1]。Peifer等[5]对69例PCs标本进行全外显子测序，发现PCs常出现染色质重构基因突变，尤其是MEN1、PSIP1和ARID1A，而RB1和TP53基因突变在PCs中并不常见。基于分子流行病学特点，PCs应区别于分化较差的肺部NETs，作为单独一类疾病进行研究。目前，PCs的发病率和患病率均呈线性增长，而患者远期生存率降低。究其原因，在于影像学诊断技术和免疫组化技术的普及以及诊断水平和检出率的提高[6]。

2 诊断

2.1 临床表现

由于PCs患者的临床表现各异，其诊断存在较大挑战。肿瘤所处位置不同，其临床表现亦不同。周围型肿瘤常无症状，多为偶然体检时发现；中央型肿瘤则出现类似阻塞性肺炎的气道阻塞表现，包括咳嗽、咳血、呼吸困难、胸痛、反复肺部感染等，因此常被误诊为慢性阻塞性肺疾病、哮喘等[7]。与消化系统NETs相比，PCs患者出现类癌综合征的表现较少(约1%)，仅2%～5%的肝转移患者出现类癌综合征[8]。最常见的类癌综合征为库欣综合征，约1%～6%的患者出现此症状[9]；其他不常见的表现为皮肤潮红、腹泻、哮喘及异位促肾上腺皮质激素综合征[10-11]；更为罕见的临床表现，如生长激素释放激素及胰岛素样生长因子2异位释放所致的低血糖症，仅为个案报道[12]。陈野野等[13]对2000—2014年在北京协和医院接受手术治疗的57例TC和AC患者进行回顾性分析发现，26.3%(15/57)的患者无任何临床表现，仅体检时偶然发现；43.9%(25/57)的患者出现呼吸系统症状，如刺激性干咳、痰中带血、胸闷、胸痛等；21.1%(12/57)的患者表现为异位促肾上腺皮质激素综合征。

2.2 辅助检查

PCs的CT影像学特征通常为非特异性，与其他非SCLC相似。最常见的影像学表现为圆形或卵圆形周围型肺结节，以右侧多见(60%)，边缘光滑或小分叶，增强后可出现明显强化[14]。由于肿瘤部分或完全阻塞气道，CT检查时可出现支气管扩张、肺不张、阻塞性肺炎等表现，纤维支气管镜可进一步明确气道内情况。相较于TC，AC的肿瘤直径更大，周围型肿物更多见，且可出现钙化表现[15]。CT在识别淋巴结肿大及远处转移(如肝、骨、肾上腺)方面亦有一定作用[16]。

除传统的胸部平扫CT、增强CT及支气管镜外，功能影像学检查在PCs中亦广泛应用[17]，尤其是细胞学或组织病理学高度怀疑为PCs的患者，建议行功能影像学检查。其理论依据为肿瘤可表达生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)，而不存在激素的高分泌状态。约80%的PCs表达生长抑素受体2(somatostatin receptor 2，SSTR2)，可通过同位素标记生长抑素类似物(somatostatin analogue，SSA)进行显像检查。功能影像学检查的优势在于可进行全身扫描，从而发现肺外转移灶，对全身肿瘤负荷作出评估[18]。北美神经内分泌肿瘤协会(North American Neuroendocrine Tumor Society，NANETS)推荐使用SSTR显像预测肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)的疗效[19]。18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正电子发射断层显像/计算机体层成像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)通常用于Ki- 67指数大于10%的肿瘤，对于PCs，18F-FDG PET/CT的假阴性率较高，其临床使用较少。

3 病理学分类、特点及分期

1967年世界卫生组织肺部肿瘤分类中首次使用“类癌”一词，1999年将其分为TC和AC，2004年达成广泛共识，将TC、AC与SCLC、鳞状细胞癌、腺癌统称为肺上皮性肿瘤,并沿用至今[20]。直至2015年，才将TC、AC作为NETs与鳞状细胞癌、腺癌并列[21]。其他肺部NETs包括SCLC、LCNEC、弥漫性特发性神经内分泌细胞增生和类癌型微小瘤。

根据主流分类方法，PCs通常分为TC和AC。目前TC的病理学定义为分化程度好、低级别、<2个有丝分裂相/10高倍镜视野(high power field，HPF)，且无坏死。AC的病理学定义为分化程度好、中等级别、2～10个有丝分裂像/10HPF，伴或不伴微小、点状坏死。另有学者建议，应根据肿瘤分级、有丝分裂率和坏死情况，结合Ki- 67指数对PCs进行分类[22]。Ki- 67指数已用于胃肠及胰腺NETs的病理学分类，但用于PCs的分类尚存争议[22- 23]。虽然Ki- 67指数不能用于鉴别TC和AC，但可用于排除高级别的NETs，如SCLC。此外，Ki- 67指数在标本中的表达与患者预后密切相关[24]。目前，对于评估Ki- 67指数的表达尚缺乏统一的方法[25]，期待未来结合人工智能、大数据规范评估。综上，病理科医师应针对有丝分裂像、坏死情况和Ki- 67指数进行描述。

PCs无独立的肿瘤分期，目前常采用美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)肿瘤分期系统肺癌分期第八版进行分期[26]。但在该分期系统中，直径<3 cm的肿瘤分为T1期，而PCs通常直径<3 cm，因此该分期系统中肿瘤大小的临界值是否适用于PCs仍存争议[27]。此外，TC与AC的生物学行为及病理生理过程亦存在一定区别，同样的分期，其预后可能完全不同。因此，今后需更多研究关注PCs的临床与病理分期。

4 治疗

4.1 内镜治疗

对于肿瘤位于主气道内且整体情况较差的PCs患者，气管镜下气管内肿瘤切除术可作为一种治疗手段。硬质支气管镜下，可通过激光、冷冻、电灼达到减瘤或者完全切除肿瘤的目的，但纤维支气管镜下手术治疗效果的报道存在较大差异。研究显示，单纯支气管镜内激光治疗存在较高的复发率，需多次行支气管镜治疗[28]。随着胸腔镜技术的普及与成熟，鉴于支气管镜下手术治疗效果存在争议，目前临床已较少采用，仅作为一种姑息治疗手段。此外，对于远端出现阻塞性肺炎且存在肺实质破坏的患者，为尽可能多地保留肺组织，有时需先行纤维支气管镜下肿瘤切除术，再评估能否保留阻塞的远端肺组织。

4.2 手术治疗

PCs对放化疗不敏感，但手术治疗效果较好，因此对于可切除的PCs，手术为首选治疗方法。虽然PCs为低度恶性肿瘤，但仍有淋巴结转移的可能性。TC淋巴结转移的发生率可达25%，AC高达50%[29]。对于病理学分期为N1或N2的TC患者，术后5年和10年生存率分别为90%和75%，而AC分别为60%和50%，远低于无淋巴结转移的患者[30]。因此，对于局部病灶，应按照标准治疗方式进行解剖性完全切除和系统淋巴结清扫。根据国际肺癌研究协会的建议，淋巴结的切除范围应至少包含6站淋巴结、3站纵隔淋巴结(其中包含隆突下淋巴结)[31]。对于中央型肿瘤，应尽可能保留健肺，支气管袖式切除或肺叶袖式切除相较于全肺切除更可行，但需术中行冰冻病理以确定残端无肿瘤细胞残留。

对于肺功能较差的患者，肺段切除相较于广泛的楔形切除可获得更好的治疗结果，可能原因为楔形切除难以保证切缘无肿瘤残留，且对N1站淋巴结易漏检，影响分期的准确性，从而影响预后。因此，对于周围型AC且无法耐受肺叶切除的患者，应尽可能行解剖性肺段切除[32]。对于可手术切除的TC和AC，通常手术治疗效果较好，但亦有关于术后(10年或更长时间)肿瘤复发的报道，如复发病灶局限，可行再次手术治疗[33]。

4.3 局部治疗

局部消融术(射频消融、冷冻消融)适用于无法耐受手术的患者，或作为术后复发病灶/残余病灶的治疗手段，肝、骨、肺等肿瘤转移灶亦可作为消融治疗的靶点。肝转移灶的血供来源为肝动脉，经导管血管栓塞术(transcatheter arterial embolization，TAE)或经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)可使症状缓解，且提高病灶对放化疗的反应。对于进展期肿瘤，局部治疗常作为手术或全身治疗的辅助手段以提高整体疗效[34]。

4.4 全身治疗

对于进展期PCs，目前推荐的治疗方案多源于临床试验，其纳入的研究对象主要为胃肠和胰腺NETs患者，对于肺部NETs患者的全身治疗尚缺乏证据支持。结合临床经验，总结目前常用的治疗方案见表1。

4.4.1 生长抑素类似物

SSA主要指奥曲肽和兰瑞肽，其在治疗NETs中发挥两个方面的作用：(1)控制包括腹泻、潮红、喘息等类癌综合征，但PCs出现此类症状的情况不多见；(2)具有抗肿瘤增殖的作用。研究证实，长效奥曲肽和兰瑞肽单药方案治疗胃肠和胰腺NETs有效[37]。对于肺部PCs，目前尚缺乏大样本前瞻性研究。一项纳入61例进展期PCs患者(其中AC 41例)的回顾性研究表明，与胃肠道肿瘤相比，SSA可显著延长PCs患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)，其中位PFS和总生存期(overall survival，OS)分别为17.4(95% CI：8.7～26)个月和58.4(95% CI：44.2～102.7)个月，不良事件发生率为23%，多为I级不良反应，以胃肠道反应为主，包括腹泻、腹痛，偶尔出现乏力、高血糖等不良反应[38]。因此，SSA用于治疗PCs，尤其是进展期PCs，疗效安全可靠。尽管缺乏前瞻性研究数据，但SSA仍被NANETS、欧洲神经内分泌肿瘤学会(European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)和美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐用于治疗PCs[33]。

4.4.2 靶向治疗

依维莫司是一种雷帕霉素类似物，可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，从而抑制细胞增殖、生长和血管生成。依维莫司可增强雷帕霉素的疗效，且口服后具有良好的生物活性，被批准用于治疗进展期胰腺NETs和非功能性胃肠NETs，同时亦可用于肺部NETs。研究表明，依维莫司针对不同部位的进展期NETs具有良好的抗肿瘤活性。Yao等[39]开展了一项单中心Ⅱ期临床试验，评价依维莫司联合长效奥曲肽治疗不同部位NETs的效果，其中22%的患者获得部分缓解，70%的患者病情稳定，中位PFS为60周。由于结果可观，该研究团队随后又发起时间跨度更长的多中心单臂Ⅱ期临床试验(RADIANT-1)，结果显示对于化疗后仍处于进展期的胰腺NETs，依维莫司对其仍有效(10%部分缓解，68%病情稳定)[40]。基于RADIANT- 1的研究结果，更多多中心、随机对照研究被发起。一项国际间的双盲Ⅲ期临床试验(RADIANT- 2)比较了依维莫司单药与其联合长效奥曲肽在功能性胃肠、胰腺和肺部NETs中的效果，结果显示联合用药组可将中位PFS由11.3个月延长至16.4个月，但两组OS无显著性差异[41]。另一项随机对照Ⅲ期临床试验(RADIANT- 4)评估依维莫司单药和安慰剂在进展期非功能性胃肠和肺部NETs患者中的疗效差异，结果显示依维莫司将中位PFS显著延长7.1个月(11个月比3.9个月，HR=0.48，P=0.000)，同时具有较好的安全性[42]。基于上述研究结果，2016年欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准依维莫司用于治疗进展期非功能性胃肠和肺部NETs。目前，关于依维莫司联合治疗方案的临床试验正在开展，如Cixutumumab联合依维莫司联合奥曲肽(NCT01204476)、SNX- 5422联合依维莫司(NCT02063958)、厄洛替尼联合依维莫司(NCT00843531)等，为靶向治疗提供了新思路，其效果有待证实。虽然依维莫司可安全有效地用于治疗部分NETs，但对于联合用药方案、用药前驱动基因的检测、预测治疗效果的生物标志物及个体化精准治疗方案等问题仍有待进一步研究。

表 1 进展期、晚期/转移性分化良好的肺部神经内分泌肿瘤药物治疗方案选择[16，35- 36]

4.4.3 标准化疗

PCs的化疗敏感性远不如SCLC，尽管支持其化疗的证据有限，但因缺乏替代方案，通常采用SCLC治疗方案治疗有症状或进展迅速的转移性PCs患者[43]。一项纳入17例PCs患者的临床研究采用依托泊苷联合铂类(顺铂或卡铂)治疗PCs，仅23.5%的患者(2例TC、2例AC)出现影像学缓解，中位PFS仅为7个月[44]。目前，已有研究评估替莫唑胺单药或联合包括卡培他滨在内的其他药物治疗PCs的效果。一项回顾性研究纳入了13例PCs患者(10例TC、3例AC)，该研究采用替莫唑胺单药治疗，30.8%(4/13)的患者部分缓解[45]。替莫唑胺联合卡培他滨方案也已在多项研究中报道，其在胰腺NETs中的最高反应率达70%[46]。

由于TC和AC的发病率较低，单纯关于TC或AC的研究相对较少，且多为单中心、回顾性研究，缺乏前瞻性研究数据。多数研究将肺部NETs作为亚组，研究所得结论不能完全用于PCs患者。目前，关于TC和AC的治疗尚缺乏统一的标准，尤其对于不宜手术治疗的TC和AC其综合治疗尚缺乏统一的指南和共识。

4.5 肽受体放射性核素治疗

采用带有放射标记的SSA进行PRRT是一种创新性治疗手段，PRRT也可被认为是一种靶向治疗，主要用于不能手术或已发生远处转移及分化较好的NETs[47]。PRRT最初用于胃肠NETs，由于PCs细胞表面同样表达SSTR，因此PRRT亦可用于PCs，其治疗效果与高亲和力的SSTR2和中等亲和力的SSTR5相关[48]。目前，已有研究证实了PRRT治疗PCs的效果。一项Ⅱ期临床试验研究显示，对于进展期PCs(TC 15例，AC 19例)，采用177Lu-DOTATATE(177Lu-PRRT)治疗后疾病控制率可达80%，中位PFS为20.1(95% CI:11.8～26.8)个月，且无急性或延迟毒性反应发生。因此，对于进展期PCs，177Lu-PRRT是一种安全有效的治疗方法[49]。

总之，PRRT用于治疗不能手术或合并转移的PCs患者基本得到认可，其毒性反应相对较小。但仍需随机对照试验研究对其具体治疗方案进行标准化，亦需合适的预测指标评价其治疗的有效性及耐受性。

5 小结

尽管PCs的发病率较低，但其治疗方式多样，对于可R0手术切除的患者，手术治疗仍处于主导地位，尤其是分化较好的PCs患者，但具体的手术术式、淋巴结清扫范围仍有待探讨。针对PCs，除关注肿瘤治疗外，亦应关注类癌综合征的治疗。关于PCs的治疗，目前尚缺乏统一的标准，一旦疾病出现进展，其治疗时间、治疗方式和治疗方案的选择仍然存在较大争议。因此，要注重多学科团队协作(multidisciplinary team，MDT)，充分发挥各专科优势，为患者制定个体化的诊疗方案。目前专门针对PCs的临床试验较少，期待未来开展更多相关临床研究，为PCs的规范化、标准化治疗提供循证医学支持，让更多患者获益。

作者贡献：王彦卿负责查阅文献、构思及撰写文章；黄诚、郭峰、张晔、张杰石、郭超、王桂阁参与文献检索及文章撰写；李单青、陈野野负责文章修订。

利益冲突：无